Embolia pulmonară (EP) este a treia cauză cardiovasculară de deces cea mai frecventă, după infarctul miocardic acut şi accidentul vascular cerebral. EP apare ca urmare a trombozei venoase profunde (TVP) și poate să conducă la sindromul post-trombotic, care este o cauză majoră de dizabilitate pe termen lung. Termenul general pentru aceste două boli este tromboembolism venos (TEV), iar etiologia sa poate fi variată, fiind necunoscută în aproape jumătate din cazuri.
Este important ca medicii să fie familiarizați cu TEV deoarece:
Tromboza este un proces patologic în care o masă solidă, numită cheag de sânge sau tromb, se formează într-un vas de sânge datorită coagulării sângelui, în principal prin generarea fibrinei și implicând trombocite și alte celule. Acest proces este diferit de hemostaza fiziologică, în care un cheag de sânge format în afara endoteliului vasului în urma unei leziuni bogat în fibrină. Trombii se dezvoltă pe peretele vasului și pot să se desprindă sub formă de fragmente (emboli), blocând vasele situate în aval.
Tromboza poate să apară atât în artere, cât și în vene (de exemplu, înfometarea miocardică este adesea cauzată de tromboza dintr-o arteră coronară). Mecanismul de producere a trombozei în aceste două tipuri de vase este diferit, reflectând presiunile diferite din artere și vene, precum și rolul pe care leziunile plăcilor de aterom au în declanșarea trombozei arteriale.
Trombii arteriali sunt denumiți „trombi albi”, în timp ce trombii venoși sunt cunoscuți ca „trombi roșii”, reflectând contribuția trombocitelor și fibrinei la formarea trombilor albi și a fibrinei și hematiilor la formarea trombilor roșii. Se estimează că tromboza este responsabilă pentru aproximativ 25% dintre decesele la nivel global în fiecare an.
Cercetările indică că tromboza se dezvoltă din interacțiunea dintre trei factori, cunoscuți sub denumirea de triada lui Virchow:
Importanța fiecărui element al triadei lui Virchow poate varia în tromboza arterială și cea venoasă:
Adesea, tromboza venoasă se dezvoltă în venele profunde ale membrului inferior, de unde vine denumirea de tromboză venoasă profundă (TVP). Se crede că procesul începe în apropierea uneia dintre valvele venoase, unde fluxul sanguin poate fi perturbat și poate apărea o lipsă de oxigen localizată, ceea ce duce la disfuncție a endoteliului. Trombul poate rămâne localizat în venele membrului inferior sau poate migra prin circulație, cauzând un embol pulmonar. Aproximativ 10% din cazurile de tromboză venoasă se pot dezvolta în alte zone, precum membrul superior, sinusurile venoase cerebrale sau venele splanhnice (hepatice, portale și mezenterice). În afara trombozei venoase a membrului superior, astfel de cazuri cu localizare neobișnuită sunt descrise în alte secțiuni.
Un tromb localizat în venele gambei este denumit TVP distală sau a gambei. Dacă nu este tratat, acest tromb se poate extinde proximal și, dacă ajunge la vena poplitee sau deasupra ei, este numit TVP proximală. Trombii din această zonă sunt mai mari și au un risc mai mare de embolizare, putând fi transportați prin fluxul sanguin prin venele mari din pelvis și abdomen către atriul drept și apoi în ventriculul drept. De acolo, sunt trimiși în arterele pulmonare, care se ramifică în artere mai mici pe măsură ce străbat plămânii pentru a ajunge la alveole și a le alimenta cu sânge. Emboliile se opresc atunci când nu pot trece mai departe din cauza calibrului redus al arterelor pulmonare. Astfel, ele blochează circulația sângelui în ramurile distale. De obicei, este nevoie de câteva zile pentru ca trombii venoși să provoace simptome clinice.
Frecvența anuală a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV) în comunitate este estimată în general la 1 la 1.000 pe an și variază în funcție de vârstă. Această patologie este rară în copilărie, afectând aproximativ 1 la 10.000 de adulți tineri pe an, 1 la 1.000 de adulți de vârstă medie pe an și apropiindu-se de o incidență de 1 la 100 la vârstnici pe an. Conform datelor autopsice, aproximativ 10% dintre decesele pacienților spitalizați sunt asociate cu embolia pulmonară (EP). Peste 5% din populație va experimenta cel puțin un episod de TEV de-a lungul vieții. Din punct de vedere clinic, aproximativ 60% din episoadele de TEV se prezintă sub forma de TVP. În restul de 40% din cazuri, apar EP fie asociată, fie nu cu simptome clinice ale TVP.
Factorii de risc pot fi împărțiți în factori provocatori tranzitorii (precum intervențiile chirurgicale majore) și factori predispozanți pe termen lung (cum ar fi obezitatea sau tulburările de coagulare ereditare).
Factorii care contribuie la staza venoasă includ intervențiile chirurgicale, repausul la pat, imobilizarea în aparat gipsat, sarcina și călătoriile pe distanțe lungi. Hipercoagulabilitatea poate fi cauzată de cancer, intervenții chirurgicale, sarcină, administrarea de estrogeni în cadrul contracepției hormonale combinate și a terapiei de substituție hormonală, precum și de tulburările de coagulare ereditare. Factorii de risc diferă în ceea ce privește gradul în care cresc probabilitatea apariției TEV:
Factori de risc pentru TEV
Semnele caracteristice ale trombozei venoase profunde includ durerea și umflarea unui membru inferior, care poate fi rosu și cald la atingere. De asemenea, pot fi prezente sensibilitatea de-a lungul venelor profunde și dilatarea venelor superficiale.
Embolia pulmonară se poate prezenta în următoarele moduri:
Cel puțin o treime dintre pacienții cu tromboză venoasă profundă pot avea embolie pulmonară asimptomatică. Aproximativ 70% dintre cei cu simptome de embolie pulmonară prezintă și tromboză venoasă profundă asociată, care este simptomatică în aproximativ un sfert dintre cazuri.
Din păcate, diagnosticul diferențial în cazul suspiciunii de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară este foarte complex. În majoritatea cazurilor (>80%) în care pacienții se prezintă cu suspiciune de TEV, diagnosticul implică mai degrabă excluderea altor posibile afecțiuni decât confirmarea directă a trombozei sau emboliei. Manifestările clinice sunt adesea nespecifice, iar mulți pacienți care mor din cauza emboliei pulmonare sunt de fapt victime ale unor semne precoce de avertizare trecute cu vederea, mai degrabă decât căzând pradă colapsului și morții subite sau a eșecului tratamentului.
Astfel, atunci când investighează pacienții cu suspiciune de TVP și EP pentru stabilirea unui diagnostic, provocarea constă în identificarea rapidă și precisă a necesității unui tratament de urgență și în distingerea acestora de pacienții care nu suferă de aceste afecțiuni, pentru care investigațiile și tratamentul ar fi inutile sau chiar dăunătoare.
Diagnosticul diferențial al TEV
Investigațiile inițiale, care ar putea fi efectuate în caz de durere toracică sau dispnee, sunt adesea limitate în ceea ce privește diagnosticul emboliei pulmonare:
În Marea Britanie, pacienții care nu prezintă șoc sau hipotensiune arterială în contextul suspiciunii de embolie pulmonară folosesc de obicei abordarea diagnostică recomandată de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE).
Diagnosticul începe cu evaluarea probabilității clinice folosind un scor de predicție clinică care ia în considerare caracteristicile clinice ale pacientului, factorii de risc pentru TEV și posibilitatea unui diagnostic alternativ. Există mai multe scoruri de predicție clinică disponibile, iar NICE recomandă scorul Wells cu două niveluri modificat pentru TVP și scorul Wells cu două niveluri pentru EP. Aceste scoruri împart pacienții în două categorii: cei cu TVP și EP probabile sau improbabile. Scorurile de predicție clinică standardizează evaluarea clinică și cresc reproductibilitatea, în special pentru clinicienii mai puțin experimentați. Cu toate acestea, scorurile în sine nu confirmă sau nu exclud diagnosticul de TEV, necesitând o evaluare suplimentară.
În situația în care scorul Wells indică o probabilitate scăzută de TEV la pacienți, se recomandă următoarea etapă care constă în testarea D-dimerilor. Acești markeri sunt produși în urma degradării fibrinei și pot fi măsurați cantitativ în plasmă în laborator, folosind teste cu o sensibilitate mare, sau calitativ, prin analiza sângelui la punctul de îngrijire. Valori crescute ale D-dimerilor indică activarea sistemului de coagulare, dar nu sunt specifice pentru TEV și pot fi întâlnite în diverse condiții precum în cazul vârstnicilor, infecțiilor, inflamațiilor, intervențiilor chirurgicale, cancerului sau în timpul sarcinii.
Importanța determinării D-dimerilor în diagnosticul TEV se bazează pe capacitatea lor ridicată de a exclude boala: adică, TEV este foarte puțin probabilă la pacienții cu un scor Wells inițial scăzut și valori normale ale D-dimerilor, măsurate cu un test sensibil. Acești pacienți nu necesită investigații suplimentare pentru TEV. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că există un mic procent de erori (<2% în 3 luni) și că există posibilitatea ca TEV să nu fie complet exclusă.
Pe de altă parte, pacienții cu scorul Wells indicând o probabilitate scăzută de TEV, dar cu valori crescute ale D-dimerilor (deasupra valorii de prag), necesită investigații imagistice de înaltă precizie pentru a confirma sau a exclude TEV. De asemenea, testele de imagistică sunt recomandate și pentru toți pacienții la care scorul Wells indică o probabilitate ridicată de TEV.
Scorul Wells pentru TVP (două niveluri)
Diagnosticul de TVP este, de obicei, confirmat prin utilizarea ultrasonografiei a sistemului venos profund, o metodă rapidă și neinvazivă care a înlocuit de mult timp venografia, standardul de aur anterior. Procedura minimă de ultrasonografie implică comprimarea venelor poplitee și femurale cu ajutorul transductorului, pentru a determina dacă acestea sunt compresibile sau nu. Informațiile obținute sunt de obicei completate cu vizualizarea directă a trombului și a venei dilatate, precum și cu evaluarea fluxului sanguin utilizând tehnica Doppler. Ultrasonografia are o sensibilitate ridicată în diagnosticarea TVP proximale (>95%), însă o sensibilitate mai redusă pentru TVP distale (70%).
În general, un rezultat pozitiv indică confirmarea diagnosticului. Totuși, în cazul pacienților cu un scor Wells care indică probabilitatea TVP, un rezultat negativ al ultrasonografiei limitat la sistemul venos proximal nu va exclude diagnosticul, deoarece poate să nu identifice pacienții cu TVP distală. în astfel de cazuri, evaluarea suplimentară a acestor pacienți este necesară.
O altă opțiune este realizarea ultrasonografiei întregului membru, care elimină necesitatea repetării scanării, dar necesită mai mult timp și expertiză.
Diagnosticul TVP la pacienții cu un episod anterior este adesea dificil din cauza unei posibile ocluzii venoase reziduale, și în aceste situații este recomandat consultul unui expert radiolog.
Diagnosticul EP urmează în linii mari aceeași abordare ca și în cazul TVP. Atunci când scorul Wells indică o probabilitate scăzută de EP, rezultatele negative ale testului D-dimer pot exclude diagnosticul fără a justifica investigații suplimentare. Cu toate acestea, examinarea imagistică rămâne crucială pentru pacienții cu nivel crescut de D-dimeri sau care au un scor Wells care sugerează o probabilitate ridicată de EP.
Metoda imagistică cea mai utilizată este angiografia pulmonară prin tomografie computerizată (CTPA), care are o sensibilitate ridicată, este larg disponibilă și poate oferi un diagnostic alternativ în situația în care EP este exclusă. O altă opțiune este reprezentată de scintigrafia pulmonară de ventilație-perfuzie cu izotopi, care implică două etape distincte: o fază de perfuzie în care se administrează intravenos agregate de albumină marcate cu techneţiu pentru a evalua fluxul sanguin către plămâni, și o fază de ventilație în care pacienții inhalează xenon sau techneţiu marcate radioactiv pentru a evalua distribuția aerului în plămâni.
Diagnosticul de EP se confirmă atunci când există anomalii de perfuzie care arată o reducere a fluxului sanguin către plămâni, în timp ce ventilația rămâne normală, indicând că intrarea aerului în plămâni nu este afectată. Dacă scintigrafia pulmonară de ventilație-perfuzie arată rezultate normale, diagnosticul de EP poate fi exclus. Această metodă are avantajul utilizării unei doze mai mici de radiații și este preferată în cazul pacienților cu insuficiență renală sau alergie la agenții de contrast folosiți intravenos.
Cu toate acestea, dezavantajele includ faptul că tehnica este mai puțin disponibilă și că rezultatele pot fi limitate în confirmarea diagnosticului, deoarece alte afecțiuni pulmonare pot provoca defecte sau anomalii nespecifice în scintigrafia pulmonară de ventilație-perfuzie.
Scorul Wells pentru embolie pulmonară (EP) (două niveluri)
Pentru a stabili diagnosticul de TEV, este neapărat să se efectueze examinările necesare în primele 24 de ore de la prezentare. În situația în care se impune evaluarea imagistică, se recomandă administrarea unei prime doze de anticoagulant în cazul în care se estimează că intervalul necesar pentru investigații va depăși o oră în cazul suspiciunii de EP și 4 ore în cazul suspiciunii de TVP. Aceste proceduri sunt aplicabile exclusiv pacienților care se prezintă la serviciile de asistență primară sau departamentele de urgență. Pacienții internați și femeile gravide suspectate de TVP sau EP trebuie considerați cu risc ridicat și, în consecință, trebuie să beneficieze de o examinare imagistică adecvată.
Prezentările în urgenţă
Într-o mică proporție din cazurile în care pacienții prezintă suspiciune de EP și manifestă hipotensiune, riscul de deces este crescut. Prin urmare, este crucial să se stabilească prompt diagnosticul. În situația în care nu este fezabilă realizarea unei CTPA de urgență, ecocardiografia transtoracică efectuată la patul bolnavului poate servi ca metodă diagnostică, evidențiind prezența hipertensiunii pulmonare acute și a disfuncției ventriculare drepte.
Procesul de diagnostic în cazul suspiciunii de tromboză profundă a membrului superior nu este încă definit în mod clar. De obicei, pacienții cu simptome clinice sugestive (cum ar fi durere și umflare la nivelul brațului) sunt supuși unei examinări ultrasonografice.
Tratamentul standard pentru TEV este terapia anticoagulantă, care este tradițional împărțită în trei etape:
În prima etapă, obiectivul tratamentului este prevenirea extinderii trombului și, implicit, reducerea riscului de embolizare; pe termen lung, scopul este prevenirea recurenței trombului.
Tratamentul inițial pe termen lung al TEV implică administrarea unui anticoagulant injectabil, cel mai adesea o heparină cu greutate moleculară mică (LMWH), subcutanat. Alternativ, pot fi utilizate heparina nefracționată (UFH), administrată intravenos, sau fondaparinux, subcutanat. În plus, este recomandat un antagonist oral al vitaminei K, cum ar fi warfarina.
În etapa inițială, se preferă anticoagulantele injectabile, deoarece își încep efectul anticoagulant aproape imediat, în timp ce warfarina necesită cel puțin 5 zile pentru a atinge o anticoagulare terapeutică adecvată, determinată prin măsurarea INR (Raportul Internațional Normalizat). Când INR-ul atinge valoarea de 2,0 sau mai mare timp de 2 zile consecutive, indicând că antagonistul vitaminei K furnizează o anticoagulare suficientă, se poate întrerupe administrarea heparinei sau fondaparinuxului, continuând tratamentul doar cu warfarina.
Introducerea anticoagulantelor orale directe (DOAC) în practica clinică în jurul anului 2010 a avut un impact semnificativ asupra tratamentului TEV. În prezent, există patru DOAC autorizate pentru tratamentul TEV: trei inhibitori direcți ai factorului Xa (apixabanul, edoxabanul și rivaroxabanul) și un inhibitor direct al trombinei (dabigatranul). Diferențele între DOAC se referă la momentul introducerii lor, bazat pe rezultatele unor ample studii clinice randomizate care au condus la aprobarea utilizării lor.
Pentru edoxaban și dabigatran, este necesară o perioadă de anticoagulare parenterală (precum LMWH) timp de 5 zile înainte de a începe administrarea DOAC în mod izolat. Aceasta înseamnă că trecerea se face direct de la LMWH la edoxaban sau dabigatran în ziua a șasea, fără suprapunere.
Apixabanul și rivaroxabanul nu necesită anticoagulare parenterală, iar DOAC este utilizat singur începând de la început, deși într-o doză inițială mai mare, timp de 7 și, respectiv, 21 de zile.
Mulți pacienți cu TVP pot primi îngrijire în regim ambulatoriu, internarea fiind rezervată celor cu prezentări clinice complexe sau cu comorbidități semnificative. De asemenea, din ce în ce mai mulți pacienți cu EP cu risc scăzut pot fi gestionati în ambulatoriu sau pot fi externați în primele 24-48 de ore. Pentru identificarea pacienților cu risc scăzut se pot folosi Indicele de Severitate al Embolismului Pulmonar (PESI) sau varianta simplificată a acestuia (simplified PESI); pentru această categorie de pacienți, se poate lua în considerare tratamentul ambulatoriu sau externarea precoce. Pacienții cu un risc mai crescut necesită internare pentru supraveghere atentă și administrare de oxigen cu flux înalt.
Un procent mic de pacienți necesită o abordare inițială diferită.
Femeile gravide
Warfarina și DOAC trec prin placenta și nu ar trebui utilizate în timpul sarcinii, motiv pentru care LMWH este tratamentul preferat. Warfarina poate provoca embriopatie între a 6-a și a 12-a săptămână de sarcină, manifestată prin anomalii scheletice, inclusiv hipoplazie nazală și epifize punctate; mai târziu, poate determina hemoragie fetală, asociată cu anomalii neurologice și un risc crescut de deces intrauterin. Cu toate acestea, la femeile care rămân însărcinate în timp ce iau warfarină, medicamentul este considerat sigur până în săptămâna a 6-a de sarcină; prin urmare, este crucială identificarea precoce a sarcinii și schimbarea warfarinei cu LMWH începând cu săptămâna a 6-a, deoarece LMWH nu traversează placenta și este sigur pentru făt. Riscul expunerii fătului la DOAC este încă incert la acest moment.
Scorurile PESI original și simplificat
Mamele care alăptează
Warfarina și LMWH sunt considerate sigure pentru femeile care alăptează, însă nu există suficiente date pentru a stabili în mod clar siguranța DOAC în această situație, așadar acestea ar trebui evitate.
Pacienţii cu cancer
Cercetările au demonstrat că LMWH este mai eficientă decât warfarina în tratamentul TEV la pacienții cu cancer activ, care prezintă un risc semnificativ de recurență trombotică. Astfel, pentru mulți ani, LMWH a fost considerată tratamentul de preferință pentru tromboza asociată cancerului. Totuși, datele din studiile recente sugerează că, în cazul pacienților cu cancer, DOAC ar putea fi cel puțin la fel de eficiente ca LMWH în prevenirea recurenței trombotice, dar ar putea crește riscul de sângerare.
Anticoagulantele contribuie la prevenirea extinderii și recurenței trombozei, însă nu dizolvă trombii, spre deosebire de agenții trombolitici. Aceștia din urmă sunt rar utilizați în tratamentul TEV, deoarece prezintă un risc mai mare de hemoragie majoră decât anticoagularea, inclusiv un risc de 2% de hemoragie intracraniană. Totuși, la pacienții cu EP masivă, caracterizată prin hipotensiune arterială sistolică (tensiunea arterială sub 90 mmHg), există un risc crescut de deces prematur, iar tromboliza sistemică administrată intravenos sau, uneori, prin infuzie directă în tromb prin intermediul unui cateter, poate salva viața prin restabilirea rapidă a perfuziei pulmonare.
Rolul trombolizei în tratamentul EP cu risc intermediar – adică fără hipotensiune sistolică, dar cu dovezi de disfuncție ventriculară dreaptă și niveluri crescute ale pro-BNP sau troponinei – rămâne controversat. Tromboliza – fie sistemică, direcționată prin cateter sau farmacomecanică – este utilizată uneori în cazurile rare de management al trombozei venoase ilio-femurale care amenință membrul inferior. Tromboliza locală este, de asemenea, folosită uneori în tromboza ilio-femurală care nu pune în pericol membrul, în încercarea de a reduce simptomele și de a preveni sindromul post-trombotic, însă există dovezi limitate privind beneficiile pe termen lung.
În situația în care pacienții se confruntă cu EP masivă și tromboliza este contraindicată, embolectomia pulmonară de urgență poate fi salvatoare.
Uneori, pacienții care au fost recent diagnosticați cu TEV se confruntă cu contraindicații la anticoagulante, cum ar fi o sângerare activă sau un risc major de sângerare, cum ar fi necesitatea unei intervenții chirurgicale de urgență. În aceste situații, un radiolog intervenționist poate insera un filtru în vena cava inferioară (VCI) pentru a preveni embolii din venele profunde ale membrului inferior să ajungă în plămâni.
Contraindicațiile anticoagulării sunt, în general, temporare, iar tratamentul anticoagulant trebuie inițiat imediat ce devine sigur, deoarece filtrele nu oferă o protecție completă împotriva emboliilor pulmonare și pot crește independent riscul de TVP. Filtrele VCI nu reduc riscul de EP recurentă în comparație cu anticoagularea singură. Deoarece filtrele VCI pot genera complicații, inclusiv migrare și embolizare, se preferă filtrele recuperabile în fața celor permanente, iar acestea ar trebui îndepărtate imediat ce anticoagularea este stabilită în condiții de siguranță.
Pentru toți pacienții cu TVP proximală sau EP, anticoagularea trebuie să fie continuată timp de cel puțin 3 luni. Întreruperea tratamentului mai devreme este asociată cu un risc crescut de recurență. După această perioadă, decizia de a opri sau de a continua anticoagularea pentru prevenția secundară ar trebui luată în mod individualizat, având în vedere riscul de recurență și de sângerare, precum și preferințele pacientului.
Anticoagulantele reduc riscul relativ de tromboză recurentă cu 80-90%, dar prezintă un risc absolut de hemoragie majoră de 1-3% pe an. Atât episoadele trombotice recurente, cât și hemoragiile majore asociate cu anticoagulantul au un impact semnificativ asupra morbidității și mortalității. Prin urmare, beneficiile anticoagulării pe termen lung sunt considerate a depăși riscurile potențiale de hemoragie majoră la cei cu un risc mai mare de tromboză recurentă, în timp ce, în alte cazuri, riscurile unui tratament pe termen lung pot fi mai mari decât beneficiile.
Pentru pacienții cu EP, dacă tratamentul este întrerupt după cel puțin 3 luni, riscul de tromboză recurentă este de aproximativ 5% în următorul an. S-a sugerat că, dacă riscul de recurență depășește această valoare, ar trebui luată în considerare continuarea anticoagulării, în timp ce, dacă riscul de recurență este mai mic, anticoagularea ar trebui să fie oprită. Cu toate că anticoagularea a fost menținută timp de cel puțin 3 luni, o durată mai lungă a tratamentului nu pare să reducă riscul de tromboză recurentă după întreruperea anticoagulării.
Pacienții cu episoade de TEV neprovocate prezintă riscuri mai mari de recurență (aproximativ 10% la 1 an și 30% la 5 ani), precum și cei cu factori de risc persistenți. Riscurile mai mici de recurență sunt observate la cei cu factori de risc provocatori tranzitorii, iar cu cât este mai puternic factorul provocator tranzitoriu, cu atât este mai mic riscul de recurență (cu condiția ca factorul provocator tranzitoriu să nu mai fie prezent).
Riscurile de recurență sunt mai mari la bărbați decât la femei, la cei cu al doilea eveniment trombotic și la cei cu EP sau TVP proximală, spre deosebire de TVP distală. Riscul de EP recurentă este mai mare la cei a căror prezentare inițială este cu EP și nu cu TVP. Deoarece rata de fatalitate este mai mare la bolnavii cu EP decât la cei cu TVP, acest lucru sugerează că pragul pentru anticoagularea continuă ar putea fi mai mic la pacienții care prezintă EP. De asemenea, este relevantă rezerva cardiopulmonară a fiecărui pacient, deoarece aceia cu rezerve insuficiente sunt mai puțin capabili să compenseze efectele circulatorii acute ale EP.
Au fost elaborate diverse seturi de reguli de predicție pentru a ajuta la evaluarea riscului de recurență la pacienții cu TEV neprovocat. Aceste reguli iau în considerare o serie de caracteristici clinice și adesea implică determinarea nivelului de D-dimeri la 1 lună după întreruperea warfarinei. Cu toate acestea, normele de predicție pentru riscul de hemoragie majoră sunt mai puțin dezvoltate. Mai mult decât atât, pragul de recurență al TEV, care determină necesitatea anticoagulării pe termen lung, poate fi diferit pentru pacienții tratați cu DOAC față de cei tratați cu warfarină.
În Marea Britanie, abordarea tratamentului TEV neprovocat este descrisă în ghidurile NICE (Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică). Aceste ghiduri recomandă luarea în considerare a anticoagulării pe termen lung la pacienții cu TVP proximală neprovocată. De asemenea, ele sugerează anticoagularea pe termen lung pentru pacienții cu EP neprovocată.
Pacienții cu factori de risc persistenți pentru recurență ar trebui luați în considerare pentru continuarea anticoagulării, deoarece factorul de risc persistă. De exemplu, riscul de recurență este foarte mare la pacienții cu tromboză asociată cancerului, atât timp cât cancerul rămâne activ. De obicei, după cel puțin 6 luni și odată ce cancerul intră în remisie, anticoagularea poate fi întreruptă.
În contrast, riscul de recurență este mai mic în cazul trombozei izolate a venelor gambiere. În practică, majoritatea TVP distale simptomatice sunt tratate timp de 3 luni, după care anticoagularea este oprită. La cei cu un risc scăzut de recurență datorat, de exemplu, unui factor provocator tranzitoriu care s-a rezolvat, se poate reduce această durată la 6 săptămâni.
Tratamentul TVP a membrelor superioare respectă aceleași principii ca și în cazul trombozei venelor membrelor inferioare. Multe astfel de episoade sunt asociate cu prezența liniilor venoase centrale menținute timp îndelungat; în general, anticoagularea ar trebui să continue timp de cel puțin 3 luni și chiar mai mult în cazul în care cateterul rămâne în situ.
După ce diagnosticul este stabilit și tratamentul pentru TEV este inițiat, rata mortalității pe termen scurt este mai mică la pacienții cu TVP în comparație cu cei cu EP. În cazul pacienților cu EP, rata mortalității la 1 lună este în jur de 5%, însă cel puțin jumătate dintre aceste decese sunt mai degrabă atribuite afecțiunilor asociate (comorbidităților) decât EP în sine. Cu toate acestea, comparativ cu persoanele fără TEV, pacienții cu TEV prezintă o mortalitate crescută, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, cu o rată de mortalitate observată între 10-20% la 1 an; cancerul reprezintă principala cauză de deces.
Tromboza asociată cancerului, cunoscută inițial sub numele de sindromul Trousseau, a cărei descriere inițială în secolul al 19-lea este adesea atribuită lui Trousseau, este întâlnită frecvent, cu aproximativ 10-20% din toate episoadele de TEV diagnosticate la persoane cu cancer. Patogeneza acesteia este multifactorială și include:
Combinația dintre cancer și tromboză are un prognostic extrem de nefavorabil. Până la 5% dintre pacienții care prezintă un episod aparent neprovocat de TEV sunt diagnosticați cu cancer în următoarele 12 luni.
La mulți pacienți cu TEV, după stabilirea diagnosticului și inițierea tratamentului inițial, calitatea vieții poate fi afectată pe termen lung de sindromul post-trombotic (SPT). Acesta se manifestă în aproximativ 40% dintre persoanele care au suferit TVP proximală și produce o varietate de simptome la nivelul membrului inferior afectat, incluzând durere, umflare, senzație de greutate, claudicație venoasă la efort, mâncărime și modificări ale culorii pielii. Simptomele pot fi persistente sau intermitente și pot reduce capacitatea funcțională și mobilitatea.
În formele severe, SPT poate duce la afectarea permanentă a pielii, manifestată prin roșeață, hiperpigmentare, dilatații venoase și fibroză cutanată (lipodermatoscleroză), iar între 5 și 10% dintre pacienți pot dezvolta ulcerații la nivelul membrelor inferioare, care sunt greu de tratat și au tendința de a recidiva.
SPT apare ca rezultat al următorilor factori:
În ceea ce privește reducerea riscului de SPT, efectul ciorapilor cu compresie graduală, care asigură cel puțin 24 mmHg la nivelul gleznei, este încă subiect de dezbatere. Unele studii arată că pacienții care dezvoltă SPT pot beneficia simptomatic de utilizarea acestor ciorapi, însă alții consideră că aceștia sunt greu de pus și incomozi.
Pacienții care prezintă ulcerații venoase necesită o echipă multidisciplinară pentru abordare. În cazul ocluziei venoase reziduale la nivel ilio-femural, este important să se solicite opinia unui chirurg vascular, deoarece unii pacienți ar putea beneficia de inserția unui stent venos.
După un episod de EP, până la 5% dintre pacienţi pot suferi de dispnee persistentă cauzată de hipertensiunea pulmonară tromboembolică cronică (CTEPH), care apare atunci când emboli pulmonari nu se dizolvă complet, ducând la ocluzii reziduale. Diagnosticul acestei afecțiuni trebuie luat în considerare la pacienții cu simptome persistente, și se bazează pe monitorizarea prin scintigrafie pulmonară de perfuzie și CTPA, care arată ocluziile reziduale, precum și pe ecocardiografie, care indică hipertensiunea pulmonară. Evaluarea și tratamentul sunt realizate de specialiști în bolile respiratorii, iar unii pacienți pot beneficia de tratament chirurgical reușit prin endarterectomie pulmonară.
Toţi pacienţii recent diagnosticaţi cu TEV neprovocată trebuie să fie supuşi unui examen clinic și unor teste generale, care includ:
În funcție de rezultatele acestor teste inițiale, ar putea fi necesară o evaluare suplimentară. Având în vedere probabilitatea crescută de a descoperi ulterior cancer la persoanele cu TEV neprovocată, recomandarea actuală a NICE este să se ia în considerare evaluarea suplimentară la pacienții cu vârsta peste 40 de ani, care include scanarea CT a abdomenului și pelvisului, precum și, în cazul femeilor, mamografia. Cu toate acestea, beneficiile acestor investigații suplimentare nu sunt clare, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii.
Examinarea trombofiliei este frecvent discutată în cazul pacienților cu TEV, însă indicațiile rămân subiect de controversă. Termenul de trombofilie în acest context se referă la predispoziția genetică sau dobândită la tromboză, care poate fi detectată în laborator.
Trombofiliile de natură ereditară pot fi identificate în aproximativ 20% dintre cazurile de TEV, însă nu au un impact semnificativ în tromboza arterială. Acestea pot fi împărțite în mutații care conduc fie la o creștere a activității factorilor de coagulare, fie la pierderea funcției factorilor anticoagulanți.
Creşterea activităţii factorilor procoagulanţi
Factorul V Leiden este rezultatul unei mutații a factorului V al coagulării, care determină insensibilitatea factorului V activat (factorul Va) la inactivarea de către proteina C activată, crescând astfel generarea trombinei. Prevalența factorului V Leiden heterozigot este de aproximativ 5% în rândul indivizilor de origine europeană sau mediteraneană, dar nu se găsește în alte grupuri etnice, cum ar fi cele din estul Asiei. Acest factor crește riscul de TEV de aproximativ cinci ori pe parcursul vieții și interacționează sinergic cu factorii de risc dobândiți, precum contraceptivele hormonale combinate și sarcina.
De exemplu, riscul de tromboză este crescut de aproximativ 30 de ori la femeile heterozigote purtătoare de factor V Leiden care utilizează pilula contraceptivă orală combinată, în comparație cu non-purtătoarele care nu utilizează acest contraceptiv. Cu toate acestea, deoarece riscul absolut de TEV este redus la femeile tinere, chiar și o creștere de 30 de ori a riscului rămâne semnificativ sub 0,5% pe an pentru orice persoană. În general, factorul V Leiden este prezent la aproximativ 20% dintre cazurile de TEV. Persoanele homozigote pentru factorul V Leiden sunt mult mai rare, dar prezintă un risc mai mare de tromboză (aproximativ de 10 ori mai mare) decât cele heterozigote.
O mutație în regiunea netranslatată 3′ a genei protrombinei (G20210A), care conduce la creșterea nivelului de protrombină, dublează sau triplează riscul de TEV pe parcursul vieții. Această mutație este detectată în aproximativ 2% din populația albă și în aproximativ 5% dintre persoanele care suferă de TEV.
Pierderea funcţiei factorilor anticoagulanţi
Antitrombina este o serpină, o clasă de proteine care acționează ca inhibitori ai serin proteazelor. Funcționează ca un anticoagulant, inhibând în principal reacțiile trombinei și ale factorului Xa, care sunt catalizate de heparină. Astfel, reducerea activității antitrombinei duce la creșterea generării și activității trombinei, predisponând la tromboză. Deficitul heterozigot de antitrombină este rar întâlnit în populație, dar crește riscul de TEV de aproximativ 10 ori. Diagnosticul tulburării se bazează pe măsurarea activității antitrombinei și nu pe testarea genetică, deoarece există multiple mutații genetice cunoscute. Unele dintre acestea reduc sinteza moleculei de antitrombină, în timp ce altele afectează funcția proteinei sintetizate din cauza modificărilor conformaționale.
Diagnosticul de laborator nu este simplu, deoarece un nivel scăzut de antitrombină poate fi dobândit în urma unei boli acute, intervenției chirurgicale, tratamentului cu heparină, bolilor hepatice sau a altor boli, cum ar fi sindromul nefrotic. Persoanele cu deficiență de antitrombină prezintă adesea TEV la vârste tinere și sunt predispuse la evenimente recurente. Deoarece antitrombina este necesară pentru acțiunea heparinei, cei cu deficit de antitrombină pot fi relativ rezistenți la heparină.
Proteina C și proteina S sunt anticoagulante naturale care depind de vitamina K. Împreună, acestea inhibă formele activate ale co-factorelor sistemului de coagulare, factorul Va și factorul VIIIa. Deficiența lor duce la creșterea generării trombinei și predispune la tromboză. Deficiențele heterozigote de proteina C și proteina S sunt mai puțin frecvente în populație și cresc riscul de tromboză venoasă cu cel puțin 5 ori. Ca și în cazul deficitului de antitrombină, au fost identificate multiple mutații genetice care afectează fie sinteza, fie funcția acestor proteine.
Prin urmare, diagnosticul se bazează pe măsurarea activității sau concentrației proteinelor și este adesea dificil de realizat, deoarece nivelurile reduse pot fi și dobândite. De exemplu, în boli acute, boli hepatice, tratament cu warfarină sau deficit de vitamina K, sau în cazul proteinei S, din cauza sarcinii sau a terapiei cu estrogeni. În mod foarte rar, pot apărea deficiențe homozigote ale proteinelor C sau S, manifestate clinic prin purpura fulminantă neonatală.
Tratamentul trombofiliilor ereditare
În general, defectele ereditare cele mai frecvente generează o formă clinică mai ușoară decât cele mai rare, cum ar fi deficitul de antitrombină. Tratamentul TEV în faza acută nu este influențat de prezența sau absența trombofiliei ereditare, iar diagnosticul deficiențelor de antitrombină, proteină C și proteină S este dificil în timpul TEV acute, deoarece nivelul acestor proteine poate fi redus fie de tromboza însăși, fie de anticoagulantele utilizate în tratament. În plus, în mare măsură, identificarea unui defect trombofilic ereditar nu afectează tratamentul pe termen lung, deoarece majoritatea defectelor nu influențează riscul de recurență a TEV. Prin urmare, dacă se dorește căutarea unei trombofilii ereditare, aceasta ar trebui să se facă preferabil după încheierea fazei acute și când pacientul a terminat anticoagularea de cel puțin 3 luni, iar tratamentul fie s-a terminat, fie poate fi întrerupt în siguranță pentru a permite măsurarea nivelurilor de anticoagulante naturale. Testarea trombofiliilor ereditare poate fi luată în considerare în următoarele situații:
Există numeroși factori de risc pentru tromboză care conduc la o creștere a hipercoagulabilității dobândite. Totuși, în ceea ce privește investigațiile de laborator, sindromul antifosfolipidic este principala trombofilie dobândită observată în practică.
Sindromul antifosfolipidic
Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o condiție dobândită caracterizată de tendința la formarea de cheaguri și are anumite caracteristici clinice și de laborator specifice. Pentru o descriere detaliată, inclusiv testele utilizate în diagnostic.
Diagnosticul SAFL trebuie considerat în cazul pacienților care prezintă următoarele simptome sau afecțiuni:
Prezența sindromului antifosfolipidic (SAFL) la pacienții cu TEV este asociată cu un risc crescut de episoade recurente. Acest aspect poate influența deciziile privind durata anticoagulării după un episod de TEV. Dovezi sugerează că medicamentele anticoagulante directe (DOAC) ar putea fi mai puțin eficiente decât warfarina în prevenirea trombozei recurente în SAFL.
Tratamentul SAFL asociat cu tromboză arterială rămâne subiect de dezbatere. Există opinii divergente cu privire la cea mai eficientă abordare, fie că este vorba despre anticoagulare cu warfarină la intensitate standard (INR 2,0-3,0) sau la intensitate mai mare (INR 3,0-4,0), fie despre utilizarea terapiei antiplachetare în combinație.
Femeilor cu SAFL în context obstetrical li se administrează, în general, aspirină în doză mică și heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) în doză profilactică pe toată durata sarcinii.
Între o treime și jumătate dintre toate cazurile de TEV sunt asociate cu intervenții chirurgicale sau spitalizări și sunt, în mare parte, identificate în primele trei luni după externare. Studiile efectuate pe anumite grupuri de pacienți, cum ar fi cei care au suferit intervenții chirurgicale ortopedice sau oncologice majore, cu screening postoperatoriu de rutină pentru tromboză venoasă, au raportat incidențe de TVP asimptomatică de până la 50%. EP este cea mai frecventă cauză prevenibilă a deceselor legate de spitalizare. Studiile clinice au demonstrat beneficiile și cost-eficacitatea tromboprofilaxiei în prevenirea TEV simptomatice la pacienții supuși intervențiilor chirurgicale majore și la cei cu risc crescut, spitalizați pentru afecțiuni medicale.
Toți adulții spitalizați trebuie să beneficieze de o evaluare formală a riscului de TEV și de sângerare. Factorii incluși în instrumentul de evaluare a riscului Departamentului pentru Sănătate din Marea Britanie pentru tromboembolismul venos și hemoragie sunt prezentate în Cadrul 29.6.
Măsurile profilactice pot fi mecanice sau farmacologice. Pentru pacienții cu risc de TEV, dar fără risc crescut de sângerare, profilaxia farmacologică, cu sau fără măsuri mecanice suplimentare, este recomandată. Pentru cei cu risc crescut de sângerare, profilaxia farmacologică poate fi considerată inadecvată, dar în aceste cazuri se poate recurge la profilaxie mecanică.
Mijloacele de prevenire a TEV includ:
Aceasta implică prescrierea de anticoagulante în doze mai mici decât cele utilizate în tratamentul terapeutic. În general, LMWH sunt administrate pe durata internării în spital, iar în anumite situații, cum ar fi intervențiile chirurgicale abdominale semnificative pentru cancer, acestea pot fi continuate și după externare. În doze mici, DOAC au fost autorizate pentru prevenirea TEV după intervenții chirurgicale majore de înlocuire a șoldului și a genunchiului (artroplastie), fiind administrate timp de 2-5 săptămâni post-operator. Deși tradițional nu era considerată eficientă în prevenirea TEV, aspirina a fost descoperită că reduce riscul de tromboză venoasă după intervenții chirurgicale majore de înlocuire (artroplastie).
Scorul de evaluare a riscului de tromboembolism venos (TEV) şi sângerare al Regatului Unit
Legat de pacient
Legat de internare
Legat de pacient
Legate de internare
Sistemul de coagulare are un rol fiziologic esențial în producerea rapidă și locală a enzimei trombinei, care transformă fibrinogenul solubil din plasmă în fibrină insolubilă, ca răspuns la leziunile vasculare, facilitând astfel procesul de hemostază. Această reacție complexă are loc pe suprafețele celulare expuse și pe plachetele activate, unde factorii de coagulare circulanți sunt activați local într-o manieră secvențială și coordonată.
Inițierea acestei cascade are loc prin legarea factorului VII circulant de factorul tisular exprimat pe celulele subendoteliale și adventițiale, declanșând producerea factorului X activat. Acest factor, la rândul său, conduce la generarea inițială a trombinei și amplifică ulterior procesul prin activarea sistemului intrinsec, care determină activarea suplimentară a factorului X și producerea continuă a trombinei. Tromboza venoasă se caracterizează prin formarea patologică locală a unui cheag de sânge bogat în fibrină. Medicamentele anticoagulante acționează prin inhibarea producției și/sau activității trombinei în diferite moduri.
Heparina nu este un compus pur, ci un amestec de polizaharide cu diverse greutăți moleculare de origine biologică. În Marea Britanie, toate formele de heparină sunt obținute din mucoasa intestinală a porcinelor. Fiind distruse în stomac, administrarea lor necesită metode parenterale. Heparina acționează ca un anticoagulant indirect, legându-se de antitrombină printr-o secvență specifică de pentazaharid, prezentă în mod natural în plasmă. Această legare induce o modificare conformațională care amplifică activitatea inhibitorie a antitrombinei cu cel puțin 1.000 de ori. Ca rezultat, se inhibă mai rapid activitatea mai multor factori de coagulare activați, în special a trombinei (factorul IIa) și a factorului Xa. Heparinele sunt împărțite în două categorii principale: heparină nemodificată și heparină cu greutate moleculară mică.
Heparina nefracţionată (standard)
De-a lungul mai multor ani, heparina nemodificată (UFH) a fost singura formă de heparină disponibilă pentru tratamentul și prevenirea TVP. În tratamentul TEV, aceasta este de obicei administrată sub formă de injecție bolus, urmată de o doză perfuzată calculată în funcție de greutatea corporală. Totuși, utilizarea sa în practică este dificilă, deoarece necesită monitorizarea frecventă a efectului asupra timpului de tromboplastină parțial activată (APTT) și ajustarea ratei de perfuzie pentru a menține APTT-ul în intervalul terapeutic, de obicei de 1,5-2,5 ori valoarea normală. UFH are un timp de înjumătățire scurt, de aproximativ 1 oră, iar efectul său poate fi inversat rapid cu protamină, antidotul specific, fără a fi eliminat renal.
Cu toate acestea, prezintă un risc semnificativ de sângerare majoră și poate induce o reacție adversă rară, dar importantă, cunoscută sub numele de trombocitopenie indusă de heparină (HIT), care este o reacție adversă protrombotică mediată imunologic. În prezent, utilizarea UFH în tratamentul TVP este limitată în mare parte la cazuri specifice cu risc crescut, în care timpul scurt de înjumătățire, reversibilitatea și absența eliminării renale sunt considerate avantaje. Pentru tromboprofilaxie, UFH este rar utilizată din cauza necesității de administrare prin injecție subcutanată de două sau trei ori pe zi, datorită timpului său scurt de înjumătățire.
Proprietățile farmacologice ale anticoagulantelor injectabile
Heparina cu greutate moleculară mică
În prezent, LMWH sunt cel mai utilizat tip de heparină datorită caracteristicilor lor farmacocinetice favorabile, care le fac mai ușor de utilizat în practica clinică. Acestea sunt produse prin descompunerea chimică sau enzimatică a heparinei nefracționate, rezultând lanțuri polizaharidice mai scurte și cu o greutate moleculară mai mică decât UFH. Deoarece antitrombina necesită lanțuri lungi cu cel puțin 18 zaharide pentru a inhiba trombina, în timp ce lanțurile mai scurte inhibă factorul Xa, LMWH inhibă factorul Xa într-o măsură mai mare decât trombina, spre deosebire de UFH.
LMWH sunt administrate subcutanat, iar activitatea lor maximă este observată în aproximativ 4 ore. Timpul lor de înjumătățire plasmatică este mai lung decât cel al UFH, fiind de aproximativ 4 ore. Acestea sunt eliminate prin rinichi, ceea ce necesită precauție la pacienții cu insuficiență renală.
Datorită biodisponibilității lor mai bune decât UFH, LMWH oferă avantajul unei administrări fixe, în funcție de greutatea corporală, fără a necesita monitorizare de laborator. Astfel, mulți pacienți cu TVP și chiar cei cu EP pot fi tratați ambulatoriu, fără a fi necesară spitalizarea. Alte avantaje ale LMWH includ eficacitatea și siguranța lor cel puțin la fel de bune ca ale UFH, și un risc mai mic de HIT. Cu toate acestea, efectul LMWH este doar parțial reversibil prin administrarea de sulfat de protamină.
De-a lungul mai multor ani, tratamentul standard al TVP în practica medicală a implicat administrarea inițială subcutanată de LMWH, în așteptarea confirmării radiologice a diagnosticului de TVP sau EP. Aceasta este urmată apoi de tratamentul cu warfarină, care, datorită acțiunii sale începând încet, permite o anticoagulare eficientă pentru înlocuirea LMWH, într-un interval de cel puțin 5 zile. În timpul acestui interval, LMWH este adesea administrată de către pacient, prin injecție subcutanată o dată sau de două ori pe zi. Pentru anumite categorii de pacienți, se preferă administrarea pe termen lung a LMWH în locul anticoagulantelor orale:
LMWH este, de asemenea, larg utilizată pentru tromboprofilaxia pacienților internați în spital sau pentru cei care sunt supuși intervențiilor chirurgicale. În comparație cu UFH, LMWH oferă avantajul unei administrări unice și un risc mai scăzut de HIT. LMWH (sau un alt anticoagulant) poate fi, de asemenea, utilizată pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea în sindromul coronarian acut, fiind administrată de obicei de două ori pe zi.
Trombocitopenia indusă de heparină
Un efect advers rar, dar semnificativ al administrării de heparină la anumiți pacienți este trombocitopenia indusă de heparină (HIT). De obicei, trombocitopenia este asociată cu o tendință la sângerare, însă în cazul HIT, este însoțită de o puternică tendință protrombotică, deoarece atât trombocitele, cât și sistemul de coagulare sunt activate. Această reacție adversă apare de obicei la 5-14 zile de la începutul administrării de heparină, manifestându-se printr-o scădere de peste 30% a numărului de trombocite în decurs de 1 sau 2 zile. Trombocitopenia asociată cu HIT este de obicei ușoară până la moderată și rareori trombocitele scad sub 20 x 10^9/L.
HIT este mediată imunologic, prin producerea de către organismul pacientului a anticorpilor imunoglobuline G (IgG) îndreptați împotriva complexului de heparină cu factorul plachetar 4 (FP4), care se găsește și este eliberat din granulele trombocitare. În absența unui diagnostic și tratament prompt, riscul de tromboză, fie venoasă, fie arterială, este de 50% în următoarele câteva zile. Diagnosticul HIT se bazează pe caracteristicile clinice, completate de confirmarea de laborator a anticorpilor IgG îndreptați împotriva complexului heparină/FP4.
În cazul în care HIT este suspectată și/sau confirmată, următoarele măsuri sunt recomandate:
Anticoagulantele alternative cel mai des utilizate în aceste situații includ danaparoid (un heparinoid), argatroban (un inhibitor direct al trombinei administrat intravenos) și fondaparinux. Pacienții care dezvoltă HIT ar trebui să evite expunerea ulterioară la heparină în viitor.
În contrast cu heparinele, fondaparinuxul este un pentazaharid sintetic. Acesta se atașează de antitrombină și, datorită lanțului său scurt, inhibă doar factorul Xa, nu și trombina. Administrarea se face prin injecție subcutanată, având un timp de înjumătățire mai lung decât cel al heparinei, aproximativ 18 ore. Fondaparinuxul este eliminat prin rinichi și nu poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă. De asemenea, efectul său nu poate fi inversat cu sulfat de protamină.
Aceste medicamente sunt antagoniști indirecți ai vitaminei K, inhibând etapa finală a sintezei hepatice a proteinelor, care depind de vitamina K, și anume: factorii de coagulare II (protrombina), VII, IX și X, precum și a anticoagulantelor naturale produse de organism, proteina C și proteina S. Warfarina este principalul antagonist al vitaminei K utilizat în Marea Britanie.
Pentru a atinge efectul anticoagulant complet, este necesar să treacă cel puțin 5 zile, deoarece warfarina afectează doar sinteza de noi proteine; proteinele deja circulante sau complet sintetizate în hepatocite nu sunt afectate și scad în funcție de timpul lor de înjumătățire, care poate varia de la 6 ore (factorul VII) la 60 de ore (protrombina). Prin urmare, în tratamentul TVP, unde este necesar un efect anticoagulant imediat, este crucial să începeți terapia cu un anticoagulant cu acțiune rapidă, cum ar fi heparina, și să continuați aceasta până când warfarina asigură singură o anticoagulare eficientă.
Efectul anticoagulant al antagoniștilor vitaminei K este evaluat prin măsurarea timpului de protrombină (PT), care explorează căile extrinsecă și comună ale sistemului de coagulare. Datorită variației reactivilor și a intervalului normal de măsurare a PT în diferite laboratoare, s-a dezvoltat un sistem standardizat pentru evaluarea anticoagulantelor vitaminei K. Acest sistem convertește PT-ul fiecărui pacient testat într-un raport standardizat numit International Normalized Ratio (INR), permițând compararea rezultatelor între laboratoare și adaptarea tratamentului în practica clinică. Cu cât INR-ul este mai mare, cu atât este mai intensă anticoagularea.
Pentru majoritatea pacienților tratați cu warfarină, INR-ul țintă este între 2,0 și 3,0. Totuși, o mică parte a pacienților, cum ar fi cei care experimentează un nou episod de TEV, pot necesita o anticoagulare mai intensă, cu un INR țintă mai mare, cuprins între 3,0 și 4,0, reflectând o prelungire suplimentară a timpului de protrombină.
Warfarina se metabolizează în principal în ficat și are o durată de acțiune de aproximativ 36 de ore. Are un interval terapeutic îngust și este susceptibilă la numeroase interacțiuni cu alimentele, alcoolul și alte medicamente. Aceste interacțiuni pot fi de natură farmacocinetică sau farmacodinamică. Întâi de toate, merită menționate medicamentele care fie induc, fie inhibă metabolismul warfarinei prin intermediul sistemului enzimatic cunoscut sub numele de citocromul P450, influențând astfel nivelurile de warfarină și INR-ul. Alte interacțiuni sunt cele cu aspirina și clopidogrelul, care nu modifică nivelurile de warfarină, dar cresc riscul de sângerare prin efectele lor antiplachetare. Din motive parțial genetice, există variații semnificative între indivizi în ceea ce privește doza necesară de warfarină pentru a obține același efect asupra INR-ului.
Monitorizarea tratamentului cu warfarină
Ca urmare a tratamentului cu warfarină, în timpul fazei de început a terapiei anticoagulante, care se desfășoară concomitent cu administrarea heparinei, este esențială monitorizarea frecventă a INR-ului (aproape zilnic). Acest lucru permite ajustarea dozei de warfarină și întreruperea heparinei atunci când valoarea INR-ului se stabilizează în intervalul țintă pentru două zile consecutive. După această fază inițială, frecvența monitorizării INR-ului poate fi redusă, dar pe termen lung, este necesară cel puțin o dată la 8-12 săptămâni la pacienții ale căror niveluri de INR sunt stabile și, în cazul celor cu INR instabil, monitorizarea trebuie să fie mai frecventă pentru a permite ajustarea adecvată a dozei: creșterea dozei în cazul în care INR-ul este sub intervalul țintă sau reducerea și/sau omiterea dozei în cazul în care INR-ul este prea mare.
Monitorizarea nivelurilor INR este de obicei efectuată fie în cadrul clinicilor specializate în anticoagulare, fie prin intermediul medicului de familie. Un număr mic de pacienți, care sunt instruiți și motivați în acest sens, își monitorizează singuri nivelurile INR acasă, folosind coagulometre disponibile în centrele de îngrijire. Pacienții care încep tratamentul cu warfarină ar trebui să primească o consiliere completă, inclusiv informații despre necesitatea de a informa medicul curant înainte de a se angaja în proceduri invazive. Acest lucru permite luarea măsurilor necesare pentru a suspenda tratamentul cu warfarină cu câteva zile înainte (datorită timpului său de înjumătățire prelungit), iar, dacă este necesar, înlocuirea acestuia cu LMWH în perioada de întrerupere. LMWH poate fi întreruptă la un moment mai apropiat de procedură, având în vedere durata mai scurtă a acțiunii sale.
Sarcina şi alăptarea
De obicei, se evită utilizarea warfarinei în timpul sarcinii, deoarece poate traversa placenta și poate fi teratogenă în perioada săptămânilor 6 până la 12 de sarcină. De asemenea, poate provoca sângerări fetale mai târziu în sarcină. Totuși, este important de menționat că warfarina nu este excretată în laptele matern, ceea ce o face sigură pentru administrare în timpul alăptării.
Riscurile tratamentului cu warfarină
Principalul pericol asociat cu warfarina este sângerarea. Deși majoritatea sângerărilor nu sunt severe, acestea pot reprezenta un risc semnificativ pentru pacienți. Riscul de a suferi o sângerare majoră este de aproximativ 2% pe an, iar în jur de 0,25% dintre pacienți vor avea o sângerare fatală, în special din cauza hemoragiilor intracraniene. Cele mai multe sângerări survin atunci când INR-ul se află în intervalul terapeutic, însă cu cât acesta crește, cu atât crește și riscul de sângerare majoră.
Tratament INR-ului crescut şi a sângerării cauzate de warfarină
În caz de sângerare se va căuta o cauza anatomică locală.
Anticoagulantele non-antagoniste de vitamină K (NOAC), cunoscute și sub denumirea de DOAC, au schimbat semnificativ abordarea anticoagulării orale începând cu introducerea lor în jurul anului 2010. Dat fiind creșterea utilizării lor, medicii trebuie să fie familiarizați cu proprietățile farmacologice distincte ale acestora, care se deosebesc semnificativ de cele ale warfarinei. În prezent, în Marea Britanie, există patru DOAC autorizate pentru tratamentul TVP: trei dintre ele (apixaban, edoxaban și rivaroxaban) sunt inhibitori ai factorului Xa, în timp ce unul (dabigatran) este un inhibitor al factorului IIa (trombină). În contrast cu heparina și warfarina, acestea acționează direct asupra țintelor lor specifice. Toate aceste medicamente sunt administrate pe cale orală, iar concentrațiile lor plasmatice maxime sunt atinse aproximativ la 2 ore de la ingestie.
Studiile clinice au demonstrat că sunt la fel de eficiente ca heparina și warfarina în tratamentul și prevenirea recurenței TVP. Per ansamblu, acestea prezintă un risc similar sau mai scăzut de sângerare majoră, cu un risc redus de hemoragie intracraniană, parțial contrabalansat de un risc crescut de hemoragie gastrointestinală.
Utilizarea lor în tratamentul acut al TVP a fost deja menționată.
Asocierea dintre eficacitate, siguranță, administrare simplificată și evitarea monitorizării a condus la o creștere rapidă a utilizării DOAC pentru tratamentul TVP și prevenirea recurenței.
Proprietăţile farmacologice ale anticoagulantelor orale
Situaţii speciale
DOAC trec prin placenta și nu ar trebui să fie utilizate de femeile însărcinate sau de cele care încearcă să rămână însărcinate. Ele nu sunt recomandate nici în timpul alăptării. Inhibitorii factorului Xa sunt aprobați pentru tratamentul TVP până la un clearance renal de 15 ml/min, însă datele sunt încă limitate în cazul pacienților cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, care este limita inferioară pentru dabigatran. Interacțiunile semnificative cu anumite medicamente, cum ar fi inhibitorii de proteaze și multe antiepileptice, limitează administrarea lor la anumiți pacienți. De asemenea, sunt contraindicate la pacienții care au suferit înlocuire mecanică a valvelor cardiace sau cu stenoză mitrală moderată sau severă. Studiile recente sugerează că DOAC sunt la fel de eficiente ca LMWH în tratamentul trombozei asociate cu cancerul. Cu toate acestea, DOAC cresc riscul de sângerare gastrointestinală, iar LMWH rămâne opțiunea preferată la pacienții cu cancer, unde acesta este un risc.
Tratamentul sângerării la pacienţii sub tratament cu DOAC
În situația unei hemoragii majore în timpul tratamentului cu DOAC, abordarea terapeutică ar trebui să respecte următoarele principii stabilite:
În cazul unei sângerări critice, antidoturile specifice pot fi considerate. Idarucizumab, un anticorp monoclonal care se leagă rapid de dabigatran și anulează complet efectul acestuia, este larg disponibil pentru tratamentul sângerărilor asociate cu dabigatranul. Antidotul pentru inhibitorii factorului Xa, andexanet alfa, se află în prezent în proces de evaluare clinică.
Acest text nu poate fi copiat.
