Leziunea rapidă a țesutului hepatic poate fi provocată de diferiți agenți.
Hepatita cronică este definită ca orice formă de hepatită care persistă timp de cel puțin 6 luni și este clasificată în funcție de cauzele sale. Hepatita cronică de origine virală reprezintă principala cauză a bolii hepatice cronice, cirozei și carcinomului hepatocelular la nivel global.
Cauze de afectare parenchimatoasă acută. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Cauzele hepatitelor cronice:
Cauzele neobişnuite includ infecţii (sifilis, tuberculoză, diverse infecţii tropicale), boli infiltrative, incluzând amiloidoza, limfomul şi ingestia de toxine.
Deși unele aspecte histologice pot sugera factorul etiologic, majoritatea modificărilor sunt nespecifice. Hepatocitele suferă modificări degenerative (cum ar fi balonizarea, creșterea granulațiilor citoplasmatice și vacuolizarea) și intră în necroză, prezentând corpi eozinofili (numiți și corpi Councilman). Distribuția acestor modificări poate varia în funcție de cauză, însă necroza este de obicei maximă în zona 3 a ficatului. Extinderea necrozei variază semnificativ între indivizi, chiar și în cazul expunerii la același agent; putem identifica două extreme – la un pol, grupuri mici și izolate de hepatocite suferă necroză (numită necroză pătată sau focală), în timp ce la celălalt pol se poate observa o necroză multiacinară care afectează o mare parte a ficatului (numită necroză hepatică masivă) și poate duce la insuficiență hepatică acută.
Între aceste extreme, se poate întâlni o necroză confluentă limitată, însoțită de colapsul rețelei de reticulină, formând punți (bridging) între venele centrolobulare, între aceste vene și tracturile portale (spațiile porte), precum și între tracturile portale. Extensia infiltratului inflamator în ficat variază, dar spațiile porte și lobulii sunt în principal infiltrate de limfocite. Alte caracteristici variabile includ colestaza în zona 3 și acumularea de grăsimi, cu prezență evidentă în cazul hepatitelor alcoolice sau cauzate de anumite medicamente.
Caracteristicile morfopatologice sunt adesea semnificative pentru diagnostic. În spațiile portale, se observă de obicei infiltrate inflamatorii celulare cronice, constând în limfocite, plasmocite și uneori foliculi limfoizi. Intensitatea inflamației poate varia de la ușoară la severă. În plus, pot apărea următoarele modificări:
Gravitatea generală a hepatitei este evaluată în funcție de gradul de necroză hepatocitară și inflamație (grading), precum și de severitatea fibrozei sau cirozei (staging). În cazul hepatitei cronice virale, există diverse sisteme de evaluare (scoruri). Un exemplu este scorul Knodell (indexul de activitate histologică), care utilizează suma a patru factori (necroza periportală sau în punte, degenerescența intralobulară și necroza focală, inflamația portală și fibroza). Scorul Ishak stadializează fibroza de la 0 (absentă) la 6 (ciroză), iar sistemul (scorul) METAVIR are patru grade.
Aceste scoruri sunt utilizate în studiile clinice pentru terapie și pentru evaluarea progresului bolii, dar nu sunt măsuri cantitative pentru evaluarea fibrozei, deoarece pentru diferite boli pot fi utilizate sisteme diferite (de exemplu, scorul Brunt este obișnuit în cazul NAFLD, în timp ce scorul METAVIR este rezervat hepatitei C).
Caracteristicile distinctive ale formelor obișnuite de hepatită virală sunt prezentate în tabelul următor. Se identifică două tipare distincte: hepatita acută, caracterizată prin debutul brusc al infecției și, de obicei, vindecare rapidă; și hepatita cronică virală, care este adesea asimptomatică și este depistată în mod obișnuit în timpul testelor serice de rutină sau în cadrul screening-ului pentru infecție. În mod tipic, hepatita A și întotdeauna hepatita E conduc la infecții acute, în timp ce hepatitele B, C și D pot provoca atât boli acute, cât și cronice.
Tabel- Anumite caracteristici ale hepatitelor virale
Hepatita virală A este răspândită pe scară largă în întreaga lume și este adesea identificată în contextul epidemiilor. Această boală se manifestă de obicei în sezonul toamnei și afectează atât copiii, cât și adulții tineri. Transmiterea infecției are loc în principal prin calea fecal-orală, rezultând din ingestia alimentelor contaminate (cum ar fi scoicile) și a apei. Aglomerația și igiena precară facilitează răspândirea infecției, dar s-au înregistrat și focare de infecție la bărbații care au relații sexuale cu alți bărbați. În ciuda acestor aspecte, nu există un status de purtător. În Marea Britanie, hepatita virală A este o boală cu raportare obligatorie.
Virusul hepatitei A (VHA) aparține familiei Picornaviridae. Acesta are un singur serotip, deoarece există un singur epitop care domină răspunsul imun. Replicarea virusului are loc în ficat, unde este excretat în bilă și ulterior eliminat în fecale timp de aproximativ două săptămâni înainte de debutul bolii clinice și timp de 7 zile după acesta. Infecțiozitatea bolii atinge maximul chiar înainte de apariția icterului. Particulele de VHA pot fi detectate în fecale prin microscopie electronică.
Hepatita A. (A) Virionul hepatitei A (VHA) este format din patru polipeptide (VP1-VP4), care formează o capsulă proteică sau capsidă etanşă care conţine ARN. Componenta antigenică majoră este asociată cu VP1. (B) Dispunerea genomului VHA. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Viremia determină o stare de indispoziție în pacienți, manifestată prin simptome nespecifice precum greața și anorexia. Mulți pacienți se recuperează încă de la acest stadiu și rămân asimptomatici în ceea ce privește icterul. În special, infecția anicterică este frecventă la copii și conferă imunitate pe termen lung. În țările în curs de dezvoltare, îmbunătățirile în igienă au redus infecția la tineri și, paradoxal, au crescut incidența infecțiilor simptomatice la adulții expuși.
După 1 sau 2 săptămâni, unii pacienți devin icterici, iar simptomele se ameliorează adesea concomitent. Persistența grețurilor, vărsăturilor sau a confuziei mentale poate necesita internarea în spital. Odată cu agravarea icterului, urina devine închisă la culoare, iar scaunele capătă o culoare deschisă. Ficatul prezintă o creștere moderată, iar splina poate fi palpabilă. În unele cazuri, se poate observa limfadenopatie dureroasă, asociată uneori cu un rash tranzitoriu. În evoluție, intensitatea icterului scade, iar în majoritatea cazurilor boala se încheie în decurs de 3-6 săptămâni. Complicațiile extrahepatice sunt rare, dar pot include artrită, vasculită, miocardită și afectare renală acută.
Ocazional, se poate observa o formă bifazică a bolii, cu o recrudescență a icterului și o „a doua fază” mai severă, caracterizată de colestază (hepatita virală colestatică), cu o creștere mai accentuată a fosfatazei alcaline decât aminotransferazelor. Această variantă poate avea un curs prelungit, durând până la 7-20 săptămâni. În cazuri rare, boala poate progresa la o formă foarte severă, cu hepatită acută, comă hepatică și deces, în special la vârstnici. .
Virusul hepatitei A (VHA): secvenţa evenimentelor după infectare. ALT, alaninaminotransferaza: lg, imunoglobulina. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Se observă leucopenie cu o limfocitoză relativă. În cazuri excepționale, se poate constata o anemie hemolitică cu test Coombs pozitiv sau o anemie aplastică asociată. Timpul de protrombină este prelungit în situațiile severe, iar viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este crescută.
Anticorpii de tip IgG sunt frecvenți în rândul populației generale după vârsta de 50 de ani, în timp ce prezența anticorpilor de tip IgM anti-VHA indică o infecție recentă. În regiunile cu o prevalență crescută, majoritatea copiilor au anticorpi în urma unei infecții asimptomatice până la vârsta de 3 ani.
Dacă se detectează anticorpi de tip IgM, nu este necesar să se efectueze teste suplimentare, dar se recomandă monitorizarea biochimiei hepatice pentru a confirma revenirea la valorile normale.
Diagnosticul diferențial se efectuează pentru a distinge între această condiție și alte cauze de icter, cu accent special pe hepatitele virale sau cele induse de medicamente.
Perspectiva este favorabilă, cu majoritatea pacienților care se vindecă complet. Mortalitatea la adulții tineri este de 0,1%, dar crește odată cu înaintarea în vârstă, iar decesul este adesea cauzat de necroza hepatică acută.
Nu există motive de a renunța la consumul de alcool, cu excepția perioadelor în care pacientul este bolnav, adică timp de câteva săptămâni. Pacienții pot resimți o stare de slăbiciune timp de câteva luni după remisia simptomelor clinice și normalizarea parametrilor biochimici. Aceasta este cunoscută sub numele de sindrom post-hepatitic, iar gestionarea constă în liniștirea pacientului. Important de menționat este faptul că hepatita VHA nu progresează niciodată spre o boală hepatică cronică.
Nu există un tratament specific, și odihna și modificările alimentare nu aduc beneficii semnificative. Utilizarea corticosteroizilor nu prezintă avantaje. De regulă, internarea în spital nu este necesară.
Managementul acestor hepatite depinde de menținerea unei igiene adecvate. Virusul este rezistent la clorinare, însă poate fi distrus prin fierbere timp de 10 minute.
Imunizarea activă
Pacienților care călătoresc des în zonele endemice, celor cu boli hepatice cronice, pacienților cu hemofilie și lucrătorilor care vin în contact frecvent cu cazuri de hepatită (de exemplu, în instituții rezidențiale pentru pacienți cu dificultăți de învățare) li se administrează un vaccin VHA inactivat cu formaldehidă. Vaccinarea poate opri focarele comunitare. Doza unică generează anticorpi care rămân prezenți timp de cel puțin un an, asigurând o imunitate care se menține pe parcursul a peste 10 ani. Acest lucru elimină necesitatea revaccinării la persoanele sănătoase.
Imunizarea pasivă
Se recurge la imunoglobuline umane normale (0,02 ml/kg administrate intramuscular) în cazul expunerii la VHA care a avut loc în ultimele 2 săptămâni. Totodată, se recomandă administrarea vaccinului VHA.
Virusul hepatitei B (VHB) este răspândit la nivel global, cu un număr estimat de peste 220 de milioane de purtători. Marea Britanie și SUA au o prevalență redusă de purtători (0,5-2%), dar aceasta crește la 10-20% în anumite regiuni din Africa, Orientul Mijlociu și Îndepărtat.
Modalitatea obișnuită de transmitere la nivel mondial este transmiterea verticală de la mamă la copil, în general, în timpul nașterii sau imediat după, iar rar in utero. În Africa, transmiterea de la alți copii infectați este mai frecventă în primii ani de viață. Este important de menționat că VHB nu se transmite prin alăptare.
Transmiterea orizontală, în special la copii, are loc prin abraziuni minore sau contact apropiat cu alți copii; VHB poate supraviețui pe obiecte casnice, cum ar fi jucăriile sau periuțele de dinți, pentru perioade îndelungate. Infecția cronică cu VHB în copilărie este asociată cu nivele ridicate de replicare virală (până la 10^10 UI/ml), ceea ce face ca niveluri înalte de virus să fie prezente în cantități mici de sânge, facilitând astfel transmiterea virală.
VHB se poate transmite și pe cale intravenoasă, de exemplu, prin transfuzii de sânge sau produse de sânge infectate, sau prin utilizarea de ace contaminate în cazul consumatorilor de droguri, în practici precum tatuajele sau acupunctura. De asemenea, transmiterea poate avea loc prin contact personal apropiat, cum ar fi în timpul actului sexual, în special la bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați. Virusul poate fi prezent în spermă și salivă.
Virionul complet infectant, cunoscut și sub numele de particulă Dane, are un diametru de 42 nm și este alcătuit dintr-un miez interior sau nucleocapsidă (27 nm), înconjurat de un înveliș exterior format din proteine de suprafață (antigenul de suprafață al hepatitei B, AgHBs). Hepatocitele infectate produc în exces acest înveliș de suprafață, care poate exista separat de virionul complet în ser și în lichidele corporale sub formă de particule sau tubuli de 22 nm.
Genomul VHB este variabil, iar secvențierea genetică poate fi utilizată pentru a identifica diferitele genotipuri ale VHB, denumite de la A la H. Existe o strânsă corelație între genotipuri și regiunile geografice. De exemplu, genotipul A este întâlnit în Europa de Nord-Vest, America de Nord și Africa Centrală, genotipul B în Asia de Sud-Est (inclusiv China, Taiwan și Japonia), genotipul C în Asia de Sud-Est, genotipul D în Europa de Sud, India și Orientul Mijlociu, genotipul E în Africa de Vest, genotipul F în America Centrală și de Sud, în Indiile Americane și în Polinezia, genotipul G în Franța și SUA, iar genotipul H în America Centrală și de Sud.
Aceste genotipuri pot influența probabilitatea de răspuns la tratamentul cu Interferon (de exemplu, A mai mult decât B; C mai mult decât D), dar toate genotipurile răspund în mod egal la analogii nucleozidici.
Miezul sau nucleocapsida constă în proteinele core (AgHBc), care includ ADN circular incomplet dublu catenar și ADN polimeraza/revers transcriptaza. Una dintre catene formează aproape un cerc complet și conține gene suprapuse care codifică atât proteine structurale (pre-S, suprafață (S), core (C)), cât și proteine replicative (polimeraza (P) și X). Cealaltă catenă este variabilă în lungime. Fragmentele repetitive directe DR1 și DR2 sunt esențiale pentru sinteza VHB în timpul replicării virale.
AgHBe reprezintă o proteină obținută prin clivarea specifică a produsului genetic pre-core/core, fiind secretată independent de celulă.
Mutațiile apar în cadrul cadrelor deschise de citire ale genomului viral. Aceste variante genomice mutate pot să apară fie la pacienții cu infecție cronică cu VHB (mutații de toleranță), fie pot fi dobândite în timpul infecției.
Mutațiile la nivelul AgHBs rezultă din modificările determinanților antigenici „a” ai proteinelor AgHBs, adesea prin înlocuirea glicinei cu arginina la poziția 145. Aceasta determină schimbări în domeniul de legare de anticorpi și poate compromite eficacitatea vaccinului. La pacienții cu anumite genotipuri VHB, în special genotipul D, o mutație în regiunea pre-core, prin care o guanozină (G) este înlocuită cu adenozina (A), creând un codon stop (TAG), împiedică producția de AgHBe (forma secretată a AgHBc), în timp ce sinteza de AgHBc rămâne neafectată. Această mutație poate fi asociată cu boala AgHBe negativă. De asemenea, alte mutații ale regiunii promoter core a virusului pot produce, de asemenea, boala AgHBe negativă. Pentru a confirma caracterul infecțios al bolii AgHBe negative, este întotdeauna necesar să se măsoare ADN-VHB, deoarece AgHBe nu va fi prezent.
Mutațiile la nivelul ADN polimerazei apar, în special, în urma tratamentului cu prima generație de medicamente antivirale cu acțiune directă, precum lamivudina.
Genomul virusului hepatitei B (VHB). ADN-ul viral este parţial dublu catenar (cercul incomplet roşu şi cercul albastru). Catena lungă (albastru) codifică şapte proteine din patru cadre de citire suprapuse (S, suprafaţă (Pre-S1, Pre-S2, S); c, core (Pre-C, C); P, polimerază (P); şi gena X (X)). Situsul de restricţie pentru EcoRI (enzima de restricţie prezentă la E. coli) este inclus ca punct de referintă. DR, fragment repetitiv. AgHBs, antigenul de suprafaţă al hepatitei B. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Regiunile Pre-S1 și Pre-S2 sunt implicate în legarea la receptorul hepatocitar, și anume polipeptidul co-transportor de taurocolat de sodiu (NTCP). După ce virusul pătrunde în interiorul celulei, acesta își pierde învelișul, iar miezul său este transportat la nucleu fără a fi procesat. Transcripția VHB în ARN-ul mesager are loc când ADN-ul VHB este convertit în forma circulară închisă (ADNccc), care acționează ca șablon pentru transcrierea ARN-ului. ARN-ul transcris este apoi revers transcris de către proteina polimerază virală în ADN VHB, care este ulterior transformat circular și împachetat. Astfel, similar cu HIV, VHB se replică prin revers transcriere, proces care introduce erori în ciclul de replicare (enzimele revers transcriptaze fiind predispuse la erori), dar permite producerea de ADN viral care se poate integra în genomul gazdă. Nu este surprinzător faptul că anumite medicamente, precum lamivudina și tenofovir, care sunt eficiente împotriva polimerazei HIV, au și efecte asupra polimerazei VHB.
Procesul de traducere în proteinele VHB, precum și replicarea genomică, au loc în reticulul endoplasmatic; ulterior, proteinele sunt ambalate împreună și exportate din celulă. Se produce o cantitate excesivă de particule AgHBs non-infecțioase, care sunt eliberate în circulație. De obicei, VHB nu are un efect citopatic direct (cu excepția situațiilor în care nivelele ridicate de replicare pot conduce la toxicitate directă în cazul indivizilor imunosupresați), iar distrugerea hepatică este rezultatul răspunsului imun al gazdei.
Celulele T citotoxice CD8, care sunt specifice pentru VHB, recunosc antigenul viral prin intermediul moleculelor de clasa I a antigenului leucocitar uman (HLA) de la suprafața hepatocitelor infectate. Totuși, celulele T supresoare sau reglatoare inhibă aceste celule citotoxice, ceea ce duce la persistența virală și la cronicizarea infecției VHB. Se consideră că răspunsurile de tip Th1 (IL2, interferon-gamma) sunt asociate cu eliminarea virală, în timp ce răspunsul de tip Th2 (IL-4, 5, 6, 10, 13) este asociat cu dezvoltarea infecției cronice și severitatea bolii.
Persistența virusului la pacienții cu un răspuns celular slab conduce la un statut inactiv, asimptomatic, dar cronic infecțios VHB. În contrast, un răspuns imun eficient determină continuarea distrugerii hepatocelulare, contribuind astfel la dezvoltarea hepatitei cronice.
Tabel – Proteinele virusului hepatitei B (VHB)
Infecția cronică cu virusul hepatitei B (VHB) evoluează printr-o serie de patru etape distincte.
În această primă fază, care poate apărea în copilărie, se observă o replicare virală intensă, însoțită de AgHBe, fără a produce un răspuns imun mediat care să cauzeze leziuni hepatice evidente sau distrugere hepatică. Anterior, a fost denumită „faza de toleranță imună” sau „faza imunotolerantă” a VHB, dar acum este clar că apare un răspuns imun, chiar dacă nu se înțelege încă de ce acest răspuns nu duce la o hepatită clinică. Tratamentul nu este recomandat în această etapă, dar monitorizarea atentă este necesară. Această fază evoluează ulterior către etapa următoare în adolescență.
În adolescență, se observă adesea distrugerea hepatică, cu niveluri fluctuante crescute ale transaminazelor (ALT) în prezența unei infecții AgHBe pozitive. A fost denumită anterior „faza imunoactivă”, dar se recunoaște acum că trecerea de la boala „inactivă” la boala „activă” este complexă și nu este determinată doar de modificări în toleranța imună. La anumiți pacienți, această etapă a bolii poate progresa către ciroză, așa că terapia este recomandată pentru a reduce dezvoltarea fibrozei. Tratamentul în această etapă poate duce la seroconversie de la AgHBe pozitiv la AgHBe negativ.
Este marcată de evoluția către o fază latentă (denumită anterior faza de „purtător inactiv”). La mulți pacienți, răspunsul imun al gazdei controlează replicarea virală, rezultând niveluri scăzute de ADN-VHB (<2.000 UI/ml), absența AgHBe și valori normale ale transaminazelor (ALT). La unii pacienți, virusul este în cele din urmă eliminat, cu pierderea AgHBs.
Este observată la o parte dintre pacienții cu hepatită cronică virală B inactivă. Boala se poate reactiva odată cu înaintarea în vârstă, și această fază finală se caracterizează prin niveluri crescute de replicare virală (ADN VHB de 10^5/10^6), dar cu AgHBe negativ și ALT crescut. În această fază, fluctuațiile nivelurilor de ALT pot duce la erori de diagnostic, astfel încât teste funcționale hepatice și determinări ale ADN-VHB ar trebui efectuate de patru ori pe an pentru a stabili diagnosticul la pacienții AgHBe negativi. Această etapă a bolii este adesea asociată cu mutații virale (vezi mai sus). Terapia pentru boala AgHBe negativă este indicată pentru a preveni progresia bolii. Carcinomul hepatocelular (HCC) se poate dezvolta în orice stadiu al bolii, dar este mai frecvent la pacienții cu niveluri crescute de ADN-VHB.
Imunosupresia, cum ar fi cea indusă de chimioterapie, agravează toate etapele infecției cu virusul hepatitei B (VHB). O problemă deosebită apare la pacienții cu boală inactivă AgHBe negativă, unde prezența valorilor normale ale parametrilor hepatici creează o falsă impresie de siguranță. La acești pacienți, reactivarea VHB este frecventă și asociată cu o creștere a ratei de mortalitate. Este esențial ca toți pacienții care urmează să primească chimioterapie să fie incluși în screening-ul pentru AgHBs, iar cei care au o infecție cronică cu VHB să primească terapie antivirală profilactică, precum tenofovir sau entecavir. Imunosupresia profundă, precum cea din transplantul de măduvă sau terapia cu rituximab, poate duce la reactivarea bolii la pacienții care au pierdut orice urmă de VHB, iar la cei cu dovezi de expunere la infecția cu VHB (cei cu anticorpi împotriva hepatitei B – anti-hepatită B de tip core sau anticorpi anti-hepatită B de suprafață), este necesară luarea în considerare a terapiei profilactice sau monitorizarea atentă.
Istoria naturală a infecţiei cu virusul hepatitei B (VHB) dobândită în copilărie. Faza 1 Infecţie VHB cronică AgHBe pozitivă: boala timpurie este caracterizată de niveluri crescute ale viremiei cu AgHBe (forma secretată a AgHBc) şi cu răspuns imun minim, care nu duce la alterare hepatică semnificativă. Faza 2 Infecţie cronică AgHBe pozitivă: niveluri fluctuante ale probelor funcţionale hepatice (testele alanin aminotransferazei, ALT) şi leziuni hepatice în desfăşurare care pot duce la ciroză. Tratamentul în această fază poate duce la seroconversie. La mulţi pacienţi, faza imunoactivă este urmată de o perioadă de control imun (faza de „purtător inactiv”), atunci când răspunsul imun al gazdei deprimă replicarea virală, conducând la nivele scăzute de ADN-VHB (<2.000 Ul/ML), cu AgHBe absent şi ALT normală. La unii pacienţi virusul este până la urmă eliminat (clearance-ul viral), cu negativarea AgHBs; în multe cazuri, însă, survine reactivarea virală însoţită de mutaţii virale, conducând la boala AgHBe negativă, cu niveluri înalte de replicare virală (ADN VHB 105/106) şi de ALT, în absenţa AgHBe. De notat că în această fază, nivelurile fluctuante de ALT pot conduce la un diagnostic eronat şi, în consecinţă, ALT şi ADN VHB ar trebui testate de 4 ori pe an la pacienţii care sunt AgHBe negativi. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Este important de remarcat că la mulți pacienți infecția poate fi subclinică. În cazul în care infecția cu VHB este dobândită în perioada perinatală, de obicei, nu se dezvoltă un tablou clinic de hepatită acută, ci mai degrabă o infecție cronică. La adulți, infecția acută este comună și, în cele din urmă, virusul este eliminat de aproximativ 99% dintre pacienți. Prezentarea clinică este similară cu cea a infecției cu virusul hepatitei A (VHA), cu mențiunea că boala poate fi mai severă.
De asemenea, pot apărea manifestări ale unui sindrom imunologic, asemănător bolii serului, cum ar fi erupții cutanate (de exemplu, urticarie sau erupție maculopapulară) și poliartrită care afectează articulațiile mici în aproximativ 25% din cazuri în perioada prodromală. Febra este o manifestare obișnuită. Manifestările extrahepatice mediate de complexele imune, cum ar fi arterita sau glomerulonefrita, pot fi, de asemenea, întâlnite în unele situații.
Sunt de obicei identice cu cele pentru hepatita A.
Inițial, se efectuează căutarea pentru antigenul de suprafață al hepatitei B (AgHBs); dacă acesta este prezent, se realizează un profil viral complet. În cazul infecției acute, deoarece AgHBs poate fi eliminat rapid, iar anticorpii anti-nucleocapsidă de tip IgM (AcHBc IgM) au valoare diagnostică, pacienții care prezintă suspiciuni de infecție cu VHB ar trebui să fie testați atât pentru AgHBs, cât și pentru AcHBc. Detectarea ADN-ului viral al VHB reprezintă cel mai sensibil indicator al replicării virale.
Tabel – Semnificația markerilor virali în hepatita B
Majoritatea pacienților se recuperează în totalitate, iar insuficiența hepatică acută apare în până la 1% din cazuri. Unii pacienți dezvoltă hepatită cronică, iar prognosticul depinde de mai mulți factori, cu principalul accent pe vârsta pacientului.
Tratamentul este în principal simptomatic. Cu toate acestea, este necesară monitorizarea constantă a markerilor VHS. Unii experți au propus administrarea unui preparat precum entecavir sau tenofovir în cazurile în care persistă AgHBe timp de peste 12 săptămâni și la pacienții cu manifestări clinice semnificative.
Prevenția depinde în principal de vaccinare. În țările în care nu se vaccinează întreaga populație, măsurile preventive includ evitarea factorilor de risc (consultă mai sus). Acestea pot include utilizarea unică a acelor de seringă și practicarea sexului protejat. Transmisia verticală va fi discutată ulterior. Infecțiozitatea atinge un nivel maxim atunci când antigenul „e” sau ADN-ul VHS seric sunt prezente.
Vaccinarea este obligatorie în majoritatea țărilor dezvoltate, iar recent Marea Britanie a inclus vaccinarea VHS în programul de vaccinare pentru copii. De asemenea, țările cu endemie crescută au implementat vaccinarea, demonstrând o reducere semnificativă a mortalității și morbidității. În regiunile fără o regulă universală de vaccinare, grupurile cu risc ridicat sunt prioritare pentru imunizare. Aceste grupuri includ personalul medical, membrii echipajelor de urgență și salvare, lucrătorii din domeniul serviciilor funerare și cei care îmbalsamează, copiii din zonele cu risc crescut, persoanele cu hemofilie, pacienții din anumite unități psihiatrice, pacienții cu boli cronice de rinichi sau din unitățile de dializă, călătorii pe termen lung, bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați, bărbații bisexuali și prostituatele, precum și utilizatorii de droguri injectabile.
Pentru prevenția activă și pasivă, se recomandă administrarea combinată de vaccin și imunoglobulină la personalul medical expus accidental prin înțepare cu ac, la toți nou-născuții ai mamelor AgHBs pozitive și la partenerii sexuali regulați ai pacienților AgHBs pozitivi care au fost confirmați ca fiind VHS negativi. Doza de imunoglobulină specifică pentru hepatita B este de aproximativ 500 UI (lgHB) pentru adulți (200 UI pentru nou-născuți), iar vaccinul (administrat prin injecție intramusculară) este administrat într-un alt loc.
Prevenirea transmiterii VHB de la mamă la copil are potențialul de a opri răspândirea acestei infecții. Cu toate acestea, în țările în curs de dezvoltare, precum Africa rurală și China, logistica insuficientă a administrării vaccinului la timp pentru nou-născuții cu risc crescut a împiedicat, până în prezent, implementarea unei campanii eficiente.
Este vorba despre un vaccin recombinant obținut prin introducerea genei AgHBs în drojdie, prin intermediul unei plasmide.
Regimul de dozare
Se administrează trei injecții (la 0, 1 și 6 luni) în mușchiul deltoid, oferind protecție pe termen scurt la peste 90% din pacienți. Persoanele cu vârsta peste 50 de ani sau care sunt bolnave și/sau imunocompromise (inclusiv cele cu infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA)) prezintă un răspuns mai slab al anticorpilor, necesitând doze mai frecvente și mai mari. Pentru toate grupurile cu risc, nivelurile de anticorpi ar trebui măsurate la 7-9 luni după doza inițială. Nivelurile de anticorpi scad treptat după vaccinare, iar un rapel poate deveni necesar după aproximativ 3-5 ani. Verificarea nivelurilor de anticorpi înainte de imunizarea activă nu este considerată cost-eficientă. Efectele adverse ale vaccinului sunt rare.
După o infecție acută cu VHB, care poate fi subclinică, aproximativ 1-10% dintre pacienți nu vor reuși să elimine virusul și vor dezvolta o infecție cronică cu VHB.
Acestea pot indica o creștere moderată a aminotransferazelor, însă infecția cu niveluri normale ale acestora este frecventă. Concentrația serică a bilirubinei este, de obicei, în limite normale. În ser, se pot detecta AgHBs și ADN VHB, uneori însoțite de AgHBe.
Din punct de vedere histologic, se pot observa o gamă variată de modificări, de la aspect aproape normal, cu doar câteva limfocite și hepatită de interfață, până la ciroză avansată. La colorarea cu hematoxilină-eozină, AgHBs poate conferi citoplasmei un aspect de „sticlă mată”, iar acest lucru poate fi confirmat prin colorarea cu orceină sau, mai specific, prin tehnica de imunohistochimie. AgHBc poate, de asemenea, să fie evidențiat în hepatocite prin imunohistochimie.
Indicațiile terapeutice sunt similare pentru pacienții cu hepatită cronică, fie că sunt AgHBe pozitivi sau negativi. Se iau în considerare trei criterii principale: nivelul seric al ADN VHB, nivelurile serice ale ALT și evaluarea gradului și stadiului histologic al leziunilor hepatice. O abordare mai recentă și mai puțin invazivă a evaluării fibrozei hepatice, precum elastografia tranzitorie unidimensională, poate înlocui biopsia hepatică.
Iată recomandările specifice:
Toți pacienții, indiferent de stadiul bolii, necesită monitorizare pe termen lung, deoarece tranziția către o fază activă este frecventă. Riscul de malignitate rămâne crescut pe întreaga durată a vieții pentru cei pozitivi la AgHBs, iar bărbații peste 40 de ani și femeile peste 50 de ani ar trebui să fie supuși screening-ului prin ultrasunete abdominale la intervale de 6 luni.
Scopurile terapiei includ prevenirea progresiei bolii și, ideal, eliminarea AgHBs.
La pacienții care primesc agenți antivirali pe termen îndelungat, fibroza hepatică poate regresa. Chiar și cei cu ciroză pot experimenta recuperare, iar ficatul poate suferi remodelare și să își recapete starea normală fără nicio urmă de fibroză.
Interferonul, entecavir și tenofovir sunt printre cele mai frecvent utilizate medicamente în tratamentul infecției cu virusul hepatitei B. Interferonul pegilat alfa-2a (180 µg administrat o dată pe săptămână subcutanat) este adesea ales pentru pacienții cu AgHBe pozitiv și boală activă. Un procent semnificativ de pacienți (între 25% și 45%, în funcție de genotip – A și B prezentând cel mai bun răspuns) trec în faza AgHBe negativă, considerată „inactivă” în evoluția bolii. Unii dintre aceștia pot să piardă și AgHBs câțiva ani după întreruperea tratamentului.
Pacienții cu niveluri crescute de aminotransferaze serice (de trei ori peste limita superioară a normalului), vârste mai tinere și încărcături virale sub 10^7 Ul/ml sunt cei mai receptivi la tratament. Pacienții cu infecție concomitentă HIV răspund mai slab, în timp ce cei cu ciroză nu ar trebui să primească interferon. Răspunsul poate fi monitorizat pe durata terapiei prin măsurarea nivelurilor serice de AgHBs; o scădere semnificativă după 3 luni indică un prognostic favorabil, iar mulți medici consideră întreruperea terapiei dacă nivelul AgHBs rămâne constant.
În cazul pacienților cu VHB AgHBe negativ, interferonul pegilat alfa-2a poate fi utilizat pe o perioadă terapeutică limitată. Unii pacienți cu boală activă (cu aminotransferaze crescute și niveluri ridicate de ADN VHB) pot trece la stadiul de boală inactivă, iar răspunsul poate fi evaluat prin monitorizarea declinului precoce al AgHBs.
Reacțiile adverse ale tratamentului includ o afecțiune similară gripei acute, manifestată la 6-8 ore după prima injecție. Aceste simptome tind să dispară după administrările ulterioare, însă starea generală de rău, cefaleea și mialgiile sunt comune. Alte efecte secundare pot include depresie, pierderea reversibilă a părului, supresia medulară și susceptibilitate crescută la infecții.
Terapia antivirală orală pentru VHB (entecavir și tenofovir) se dovedește extrem de eficientă, astfel încât aproape toți pacienții care respectă cu rigurozitate tratamentul prezintă o scădere a ADN VHB la niveluri nedetectabile și o reducere a inflamației hepatice. Atât pacienții AgHBe pozitivi, cât și cei negativi răspund la fel de bine la această terapie.
Suprimarea virală pe termen lung a demonstrat reversibilitatea fibrozei; chiar și pacienții cu ciroză pot prezenta o reducere a fibrozei. Apariția rezistenței este rară în cazul medicamentelor de ultimă generație, iar medicamentele mai vechi, predispuse la rezistență, cum ar fi lamivudina, nu mai sunt recomandate în prezent. Un număr redus de pacienți dezvoltă un răspuns imun care duce la pierderea AgHBe și, foarte rar, pierderea AgHBs. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care inițiază terapia cu agenți antivirali orali vor avea nevoie de tratament pe termen lung, eventual pentru toată viața.
Sunt în desfășurare studii care urmăresc să determine dacă terapia antivirală poate fi întreruptă în siguranță. Entecavir și tenofovir sunt medicamentele preferate pentru VHB, ambele asociate cu puține efecte adverse și un răspuns excelent. Terapia combinată aduce puține beneficii și, în consecință, ar trebui să se utilizeze monoterapia. Se investighează noi tratamente care vizează alternative în ciclul de viață viral (de exemplu, polimerizarea proteinelor de tip core) sau îmbunătățirea răspunsului imun (de exemplu, „checkpoint inhibitori”), oferind astfel perspectiva unei terapii pe termen limitat cu pierderea AgHBs.
Factorii predictivi pentru un răspuns susținut la tratament în hepatita cronică B:
Transaminaze serice crescute
Evoluția clinică a hepatitei B este extrem de variabilă; tratamentele au îmbunătățit supraviețuirea, au stopat progresia fibrozei și au permis regresia acesteia. Instalarea cirozei este asociată cu un prognostic mai puțin favorabil. Carcinomul hepatocelular (HCC) reprezintă o asociere frecventă și constituie unul dintre cele mai comune carcinoame în zonele endemice pentru VHB, așa cum este Orientul Îndepărtat. Supravegherea pentru HCC trebuie menținută chiar și atunci când ADN VHB este negativ la pacienții care prezintă AgHBs și nu sunt tratați, precum și la cei care au devenit negativi prin terapie. Incidența HCC a fost redusă prin vaccinarea rutină împotriva VHB a tuturor copiilor.
Această situație este determinată de virusul hepatitei D (VHD sau virusul delta), o particulă ARN incompletă inclusă într-un înveliș de AgHBs; aparține familiei Deltaviridae. Virusul nu poate realiza replicarea de sine stătătoare, dar devine activ în prezența virusului hepatitei B (VHB). Este răspândit în anumite regiuni ale lumii, inclusiv Europa de Est (România, Bulgaria), Africa de Nord și pădurea tropicală braziliană. Infecția cu virusul hepatitei D poate să apară fie ca o co-infecție, fie ca o suprainfecție.
Co-infecția cu VHD și VHB este clinic imposibil de distins de o infecție VHB acută icterică, dar poate prezenta o creștere bifazică a aminotransferazelor serice. Diagnosticul se confirmă prin identificarea Ac anti VHD lgM serici pozitivi în prezența Ac anti HBc lgM. Ac anti-delta lgM apar în aproximativ 1 săptămână și dispar în termen de 5-6 săptămâni (ocazional 12 săptămâni), moment în care se detectează Ac anti-delta lgG în ser. ARN-ul VHD reprezintă un marker precoce al infecției. Infecția poate fi tranzitorie, dar evoluția clinică este variabilă.
Suprainfecția se manifestă sub forma unui puseu acut în cadrul unei infecții latente cronice cu virusul hepatitei B (VHB). O creștere a nivelurilor serice ale AST sau ALT poate constitui singurul indicator al infecției. Diagnosticul se bazează pe identificarea ARN-ului VHD sau a anticorpilor lgM anti VHD, care apar simultan cu prezența Ac anti HBc lgG. Suprainfecția delta determină o reducere a sintezei active a ADN-ului VHB, iar pacienții prezintă de obicei un nivel scăzut al AgHBe, împreună cu nivele reduse de ADN VHB.
Insuficiența hepatică acută poate apărea în ambele tipuri de infecție, însă este mai frecventă în cazul co-infecției. ARN-ul VHD poate fi măsurat în ser și în ficat și este detectat în infecția cu VHD, fie în forma acută, fie în cea cronică.
Aceasta este o formă relativ rară de hepatită cronică, iar recuperarea spontană este infrecventă. Între 60-70% dintre pacienți vor dezvolta ciroză, cu o evoluție mai rapidă decât în cazul monoinfecției cu virusul hepatitei B (VHB). În aproximativ 15% din cazuri, boala manifestă un caracter progresiv rapid, cu dezvoltarea cirozei în doar câțiva ani. Diagnosticul se bazează pe identificarea anticorpilor anti-delta la un pacient cu boală hepatică cronică care este pozitiv pentru antigenul de suprafață al virusului hepatitei B (AgHBs). Confirmarea se poate realiza prin identificarea virusului hepatitei delta (VHD) la nivelul ficatului sau a ARN-ului VHD în ser, utilizând tehnica de reacție în lanț a polimerazei revers-transcriptază (PCR).
Pacienții cu boală hepatică activă, caracterizată prin nivele crescute de ALT și/sau prezența inflamației în biopsie, sunt supuși unui tratament cu interferon pegilat-alfa-2a timp de 12 luni, însă ratele de răspuns sunt extrem de reduse.
La nivel global, aproximativ 70 de milioane de persoane sunt infectate cu acest virus. Prevalența infecției variază între 0,4% în Europa și 1-3% în Europa de Sud (posibil legată de injectarea intramusculară a vaccinurilor sau a altor tratamente) până la 6% în Africa, cu rate crescute de până la 19% în Egipt, din cauza tratamentului parenteral cu antimoniu pentru schistosomiază. Virusul se transmite prin sânge și produse din sânge și a fost frecvent întâlnit la pacienții cu hemofilie tratați înaintea introducerii screening-ului produselor sanguine.
Incidența este crescută în rândul utilizatorilor de droguri intravenoase (40-60%). Transmiterea sexuală are un rol limitat, sugerat de rata scăzută de infecție cu VHC în grupurile cu risc crescut, cum ar fi bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați, prostituatele și pacienții clinicilor pentru infecții cu transmitere sexuală. Transmiterea verticală de la mamă la făt este rară (aproximativ 5%). Alte modalități de dobândire comunitară a infecției (ex. contactul apropiat) sunt extrem de rare, iar în 20% din cazuri modul exact de transmitere nu este cunoscut.
Virusul hepatitei C este un virus ARN monocatenar din familia Flaviviridae, având un genom ARN cu aproximativ 10 kb în lungime. Acest genom codifică un produs poliproteic care cuprinde proteine structurale, cum ar fi capsida și învelișul, precum și proteine virale non-structurale. Clasificarea variantelor a fost posibilă prin compararea regiunilor subgenomice, cum ar fi E1, NS4 sau NS5, identificând șase genotipuri distincte cu o distribuție geografică variată. Variabilitatea este prezentă pe întregul genom, cu diferențe semnificative în secvențierea nucleotidelor, întâlnite în 30-50% din cazuri, mai ales în genele non-structurale.
În SUA și Europa, genotipurile 1a și 1b reprezintă 70% din cazuri, în timp ce genotipul 3 este frecvent în subcontinentul indian, iar genotipul 4 predomina în Egipt. Din cauza unei variabilități rapide în proteinele învelișului, dezvoltarea unui vaccin a devenit dificilă. Teste precum ELISA-3 utilizează antigene din regiunile nucleocapsidei pentru detectarea infecției hepatitei C.
Cea mai mare parte a infecțiilor acute cu virusul hepatitei C sunt lipsite de simptome evidente, cu doar aproximativ 10% dintre pacienți prezentând simptome ușoare, asemănătoare cu cele ale gripei, cum ar fi icterul și o creștere a nivelului de transaminaze serice. Majoritatea pacienților nu vor primi un diagnostic până când nu se prezintă mai târziu, ani mai târziu, având fie rezultate anormale la teste în timpul unor verificări regulate, fie manifestând simptome ale unei boli hepatice cronice.
Investigațiile includ evaluarea ARN-ului VHC și a anticorpilor anti-VHC; ARN-ul VHC poate fi detectat în intervalul de la 1 la 8 săptămâni după infecție. Testele pentru anticorpii anti-VHC sunt de obicei pozitive la 8 săptămâni de la infecție. Pacienții cu infecție acută cu VHC ar trebui să fie supuși la teste repetate, deoarece pot manifesta viremii fluctuante în primele luni de infecție, cu perioade în care ARN-ul VHC nu este detectabil, urmate de recădere virusologică. Confirmarea eliminării virale este obținută prin efectuarea de teste multiple pentru ARN-ul VHC pe o perioadă de mai multe luni.
În cazul infecției acute, majoritatea specialiștilor recomandă o perioadă de monitorizare de câteva săptămâni, cu evaluări repetate ale ARN-ului VHC. Dacă viremia este în scădere, tratamentul poate să nu fie necesar, dar pacientul trebuie să fie supravegheat pentru câteva luni pentru a confirma eliminarea virală. În situația în care nivelul ARN-ului VHC nu scade, se impune începerea terapiei. Rănile provocate prin înțepături cu acul trebuie monitorizate și tratate prompt, cu toate că majoritatea acestora (>97%) nu vor dezvolta viremie. Acest aspect este deosebit de important în gestionarea co-infecției cu HIV.
Virusul hepatitei C. Acesta este un virus ARN monocatenar cu proteine virale. Sunt figurate ţintele pentru medicamentele recente. C, core; E, înveliş; NS, non-structural. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Aproximativ 85-90% dintre pacienții asimptomatici evoluează către o formă cronică a bolii hepatice. În cazul pacienților simptomatici, un procent mai redus, între 48-75%, reușește să „elimine” virusul, în timp ce restul progresează către boala hepatică cronică.
Similar infecției cu virusul hepatitei B, citokinele din fenotipul Th2 au un caracter profibrotic și contribuie la evoluția infecției către forma cronică. Prezența unui răspuns predominant CD4 Th2, însoțit de un răspuns redus al interferon-gamma CD8, poate accelera procesul de fibroză. În schimb, citokinele Th1 au un efect antifibrotic, iar un răspuns predominant CD4 Th1 și CD8 citolitic poate să conducă la o fibroză mai redusă.
Pacienții cu infecție cronică VHC de obicei nu prezintă simptome evidente, iar boala este adesea identificată în urma unui test biochimic de rutină, care poate evidenția creșteri moderate ale transaminazelor, în special ale ALT (alaninaminotransferazei). Creșterile ALT pot varia în intensitate sau pot fi fluctuante, iar în unele cazuri, pacienții pot menține niveluri normale persistente ale ALT (în aproximativ 25% din cazuri). Boala poate fi detectată și prin verificarea prezenței anticorpilor VHC, de exemplu în cazul donatorilor de sânge.
Simptomele nespecifice, cum ar fi starea generală ușor afectată și oboseala, sunt comune în infecția cronică și de obicei se ameliorează după eliminarea virusului. De asemenea, pot apărea manifestări extrahepatice, cum ar fi artrita, crioglobulinemia cu sau fără glomerulonefrită, porfiria cutanea tarda. Se observă, de asemenea, o incidență crescută a diabetului și asocieri cu afecțiuni precum lichen plan, sindromul sicca și limfomul non-Hodgkin.
Infecția cronică cu VHC determină o progresie lentă a fibrozei, care se desfășoară pe parcursul mai multor decenii și poate evolua către ciroză. După 20 de ani de la debutul infecției, aproximativ 16% dintre pacienți dezvoltă ciroză. Procentul celor care vor dezvolta ciroză în decursul întregii vieți rămâne incert, dar este probabil să fie mai mare decât cel raportat în urmărirea pe termen scurt. Factorii asociați cu o progresie rapidă a fibrozei în cazul infecției cu VHC includ consumul de alcool, co-infecția cu HIV, obezitatea, diabetul și prezența genotipului 3 al virusului.
După ce ciroza s-a instalat, aproximativ 3-4% dintre pacienți vor dezvolta ciroză decompensată în fiecare an, iar aproximativ 1% vor dezvolta cancer hepatic. În comparație cu infecția cu VHB, VHC rareori cauzează cancer hepatic în absența cirozei. În majoritatea regiunilor lumii, răspândirea virusului hepatitei C s-a produs în anii ’70, atât prin utilizarea de droguri injectabile, cât și prin utilizarea unor instrumente medicale sterilizate necorespunzător. Luând în considerare evoluția lentă a cirozei, modelele matematice actuale indică o creștere semnificativă a bolii hepatice în stadiu final cu VHC în următoarea decadă.
Diagnosticul infecției cu VHC se realizează prin identificarea anticorpilor VHC în ser, folosind teste de tip ELISA-3 de a treia generație. În cazul pacienților cu anticorpi anti-VHC și eliminare spontană a virusului, ARN-ul VHC poate fi nedetectabil în ser (măsurat prin PCR), dar majoritatea celor cu anticorpi pozitivi vor avea încărcături virale variind de la câteva mii la multe milioane de copii virale per mililitru, exprimate adesea în unități internaționale (UI).
Este important de menționat că evoluția bolii și rezultatul tratamentului nu sunt influențate de nivelul încărcăturii virale. Înainte de a începe tratamentul, genotipul VHC al pacienților ar trebui să fie caracterizat, iar evaluarea fibrozei (prin biopsie hepatică sau tehnici non-invazive) este necesară pentru cei care preferă să amâne terapia. Pentru pacienții infectați de mai mult de 20 de ani, se recomandă excluderea cirozei prin biopsie hepatică sau utilizarea markerilor non-invazivi.
Obiectivul tratamentului este eliminarea ARN-ului VHC din ser pentru a atinge următoarele obiective:
Vindecarea este determinată de obținerea unui răspuns virusologic susținut (RVS), definit prin absența ARN-ului VHC evaluată prin PCR la 6 luni de la încheierea terapiei. Beneficiile pe termen lung, integrate în perspectivele de sănătate publică, includ reducerea numărului de persoane infectate și implementarea campaniilor de eliminare a VHC în rândul populațiilor cu risc crescut de infecție, precum utilizatorii de droguri injectabile.
Evoluţia temporală a evenimentelor clinice şi a modificărilor serologice care urmează infecţiei acute cu virusul hepatitei C (VHC). ALT, alaninaminotransferaza. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Agenții antivirali
Tratamentul pentru infecția cu virusul hepatitei C (VHC) se bazează în prezent pe agenți antivirali cu acțiune directă administrați oral. Aceste medicamente vizează enzimele din interiorul virusului, cum ar fi polimeraza, proteina NS5a sau proteaza NS3/4. Terapia poate implica un inhibitor nucleotidic al polimerazei (cum ar fi sofosbuvir) combinat cu un inhibitor NS5a.
Această combinație poate fi pangenotipică (sofosbuvir/velpatasvir) sau specifică pentru genotipurile 1 și 4 (sofosbuvir/ledipasvir), necesitând administrarea unei singure tablete pentru 8-12 săptămâni.
O altă opțiune terapeutică constă în utilizarea regimurilor bazate pe inhibitori de protează (cum ar fi glecaprevir sau grazoprevir) combinate cu un inhibitor NS5a. Glecaprevir, combinat cu pibrentasvir, implică administrarea a trei tablete pe zi pentru 8 săptămâni la pacienții fără ciroză sau 12 săptămâni la cei cu ciroză. Acest regim este eficient împotriva tuturor genotipurilor virale. Grazoprevir, combinat cu elbasvir, se administrează sub formă de o singură tabletă pe zi timp de 12 săptămâni și este eficient la pacienții cu genotipurile 1 și 4.
Toate aceste regimuri terapeutice elimină virusul la peste 95% din pacienți. Pentru cei foarte puțini care nu răspund la terapie, există un tratament de „salvare” cu sofosbuvir/velpatasvir și inhibitorul pangenotipic de protează voxilaprevir, care, în prezent, are licență și elimină virusul la peste 90% dintre acești pacienți. După eliminarea virală, progresia fibrozei hepatice este oprită și poate chiar regresa, însă la pacienții cu ciroză hepatică, riscul de cancer hepatic persistă, deși la un nivel scăzut. Pacienții fără ciroză pot fi excluși de la urmărire după terapia de succes, definită ca absența virusului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
Eficiența remarcabilă a regimurilor antivirale orale împotriva virusului hepatitei C (VHC), alături de profilul lor excelent de siguranță, a generat campanii extinse pentru identificarea și tratamentul tuturor pacienților cu VHC. Organizația Mondială a Sănătății își propune să elimine complet VHC până în 2030. Dacă acest obiectiv va fi atins, va marca prima dată în care o infecție virală este controlată fără a fi necesar un vaccin eficient.
Virusul hepatitei E (VHE) este un virus ARN aparținând Familiei Hepeviridae și produce o boală clinic similară hepatitei A. Transmiterea acestuia are loc pe cale enterală, în general prin intermediul apei contaminate, iar 30% dintre câini, porci și rozătoare sunt purtători ai virusului. Epidemiile au fost întâlnite frecvent în țările în curs de dezvoltare, dar doar sporadic în țările dezvoltate, afectând persoanele care au avut contact cu animalele de fermă sau au călătorit în străinătate.
În unele țări în curs de dezvoltare, zoonozele provenite de la porcii contaminați au condus la răspândirea relativ comună a infecției acute cu VHE. Boala prezintă o rată de mortalitate de 1-2%, care crește la 20% în cazul femeilor însărcinate, cauzată de insuficiența hepatică fulminantă. Nu există stadiu de purtător, iar infecția nu evoluează spre boala hepatică cronică, cu excepția cazurilor în care pacienții sunt imunosuprimați. Pentru diagnostic, se utilizează teste ELISA pentru detectarea anticorpilor anti-VHE de tip IgG sau IgM. ARN-ul VHE poate fi detectat în ser sau în scaun prin tehnica PCR.
Prevenția și controlul depind de respectarea normelor de igienă și de calitatea sistemului de sănătate; un vaccin a fost dezvoltat și utilizat cu succes în China. În ultimii ani, a devenit evident că infecția cu virusul hepatitei E (VHE) este frecventă la numeroase animale domestice, cu predilecție pentru porci. Contaminarea cărnii cu acest virus nu este o raritate, iar infecția acută cu VHE reprezintă în prezent cea mai obișnuită cauză de hepatită virală în Marea Britanie și în multe țări din Uniunea Europeană. Infecția cu VHE provenită de la animale este în general mai blândă în comparație cu infecțiile cauzate de contaminarea apei, așa cum se întâmplă în subcontinentul Indian, iar simptomele și evoluția acesteia sunt similare cu cele ale infecției cu virusul hepatitei A.
Studiile arată că o parte semnificativă a populației adulte din Anglia a fost expusă la virusul hepatitei E, sugerând că infecția subclinică este destul de obișnuită. La pacienții cu sistem imunitar slăbit, infecția cu VHE poate evolua către o formă cronică, care poate fi tratată prin reducerea imunosupresiei și/sau administrarea unui antiviral cu spectru larg, cum ar fi ribavirina.
Genomul hepatitei E. Un genom ARN monocatenar cu trei cadre de citire (lectură) libere (ORF). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Între 10% și 15% dintre cazurile de hepatite acute virale nu pot fi încadrate în categoriile hepatitelor A-E și sunt denumite hepatite non-A-E. Virusul hepatitei G (VHG) și agenții virusului transmis prin transfuzie (TTV) nu au fost identificați ca factori cauzatori ai bolii la oameni.
În ciroză, structura generală a ficatului suferă modificări extinse, afectând circulația sanguină și funcțiile hepatice. Acest fenomen conduce la apariția simptomelor caracteristice hipertensiunii portale și insuficienței hepatice.
Alcoolul rămâne cauza predominantă în Occident, dar este probabil să fie surclasat de NAFLD în viitor; infecția virală reprezintă cel mai des factor etiologic la nivel global. Toți pacienții cu ciroză trebuie supuși investigațiilor pentru a elimina cauzele tratabile (cum ar fi hepatita virală, boala Wilson, etc.).
Chiar dacă ficatul dispune de o remarcabilă capacitate de adaptare la agresiune prin procese reparatorii tisulare, expunerea cronică conduce la inflamație, acumularea de matrice extracelulară, necroză și angiogeneză, toate contribuind la fibroză. Leziunile hepatice provoacă necroză și apoptoză, eliberând conținut celular și specii reactive de oxigen (ROS – reactive oxygen species).
Acest proces activează celulele stelate hepatice și macrofagele tisulare prin intermediul axei ligandului CC-chemokine 2-CC-chemokine receptor 2 (CCL2-CCR2). Aceste celule fagocitează celulele necrotice și apoptotice, secretând mediatori pro-inflamatori, inclusiv factorul de creștere și transformare-beta (TGF-β – transforming growth factor-beta); astfel, celulele stelate se diferențiază în miofibroblaste sub stimularea factorului de creștere derivat plachetar (PDGF – platelet-derived growth factor), care, la rândul său, stimulează proliferarea miofibroblastelor.
Macrofagele degradează matricea cicatricială prin eliberarea metaloproteinazelor matriceale (MMP – matrix metalloproteinases), însă această activitate este inhibată de producția de către miofibroblaste și macrofage a inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor (TIMPs – tissue inhibitors of metalloproteinases). Acest proces conduce la depunerea progresivă de colagen în matrice și formarea de țesut cicatricial. De asemenea, permeabilitatea crescută a tubului digestiv și activarea receptorului 4 al lipopolizaharidelor hepatice (lipopolysaccharide-Toll-like receptor 4 LPS – TLR4) favorizează fibrogeneza. Leziunile și inflamația repetate sau cronice mențin acest proces.
În cazul în care cauza fibrozei este eliminată, de exemplu prin tratamentul hepatitei virale, este posibilă rezoluția fibrozei incipiente, adică inversarea completă a procesului de fibrogeneză cu restructurarea către o arhitectură hepatică aproape normală. În ciroza constituită, poate apărea regresia (ameliorarea, nu restitutio ad integrum), îmbunătățind astfel evoluția clinică. Deși sunt în curs de dezvoltare terapii antifibrotice, inclusiv strategii de transplant de celule stem, în prezent, transplantul hepatic rămâne singurul tratament disponibil pentru insuficiența hepatică.
Patogeneza fibrozei hepatice. Ficatul normal este reprezentat în jumătatea stângă a figurii. Activarea celulelor stelate este urmată de proliferarea fibroblastelor şi depunerea colagenului. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Caracteristicile distinctive ale cirozei includ nodulii de regenerare separați de septuri fibroase și pierderea arhitecturii lobulare în interiorul nodulilor. Există două tipuri principale descrise:
În mod ocazional, poate apărea o formă mixtă, caracterizată de prezența atât a nodulilor mici, cât și a celor mari.
Caracteristicile distinctive ale cirozei includ nodulii de regenerare separați de septuri fibroase și pierderea arhitecturii lobulare în interiorul nodulilor. Există două tipuri principale descrise:
În mod ocazional, poate apărea o formă mixtă, caracterizată de prezența atât a nodulilor mici, cât și a celor mari.
Morfopatologia şi imagistica cirozei. (A) Aspect histologic la coloraţia cu hematoxilină-eozină (10x), (B) Aspect histologic (coloraţie Giemsa) care prezintă noduli de ţesut hepatic cu dimensiuni variate, înconjuraţi de fibroză. (C) Coloraţie cu roşu picrosirius pentru colagen, utilizată în evaluarea morfometrică a fibrozei. (D) Imagine CT axială care prezintă un contur neregulat al ficatului, în concordanţă cu ciroza. Există varice splenice, gastrice şi esofagiene şi un volum mic de ascită (săgeată). (E) Imaginea CT coronală a ficatului demonstrează un contur neregulat specific cirozei. Vena portă este permeabilă (săgeată neagră). Există ascită cu volum mic (săgeată albă). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Investigațiile sunt menite să evalueze severitatea și tipul bolii hepatice. Aspecte relevante includ:
Funcția hepatică
Albumina serică și proteina totală sunt cei mai buni indicatori ai funcției hepatice; prognosticul este nefavorabil în cazul în care nivelul albuminei este sub 28 g/L. Gradul prelungirii proteinei totale este proporțional cu severitatea bolii.
Biochimia hepatică
Aceasta poate să fie normală sau să prezinte modificări, în funcție de gravitatea bolii. În majoritatea cazurilor, există o ușoară creștere a fosfatazei alcaline și a transaminazelor serice. În ciroza decompensată, toate valorile biochimiei hepatice sunt modificate.
Electroliții serici
Un nivel scăzut de sodiu, datorat unui defect în clearance-ul apei libere sau excesului de diuretice, indică o boală hepatică severă.
Creatinina serică
O concentrație mai mare de 130 µmol/L (1,5 mg/dL) reprezintă un marker cu prognostic nefavorabil.
Biomarkeri
În testul de fibroză hepatică (ELF), care evaluează gradul fibrozei, o valoare sub 7,7 indică absența bolii sau o boală ușoară, între 7,7 și 9,8 indică boală moderată, iar peste 9,8 indică o formă severă. În plus, o concentrație serică a alfa-fetoproteinei mai mare de 200 ng/mL sugerează puternic prezența carcinomului hepatocelular.
Aceasta poate fi stabilită prin:
Cuprul seric și alfa-antitripsina ar trebui să fie întotdeauna evaluate la pacienții tineri cu ciroză. Măsurarea capacității totale de legare a fierului (total iron-binding capacity – TIBC) și a feritinei este esențială pentru a exclude hemocromatoza ereditară, iar în plus, sunt disponibili și markeri genetici.
Biopsia hepatică rămâne „standardul de aur” pentru confirmarea tipului și gravității bolii hepatice. Pentru diagnosticul și stadializarea/hepatitei cronice virale, este crucial să se obțină eșantioane adecvate cu privire la lungimea fragmentului și numărul de spații porte complete; în cazul cirozei macronodulare, miezul nodulului hepatic se poate fragmenta, generând posibile erori de eșantionare. Utilizarea testelor imunocitochimice permite identificarea virusurilor, duetelor biliare, structurilor angiogenice și a markerilor oncogeni.
Pentru confirmarea diagnosticului de hemocromatoză sau boală Wilson, este necesară determinarea cantitativă a fierului și a cuprului. Analiza imaginilor digitale ale colorației cu roșu picrosirius poate fi aplicată pentru a cuantifica cantitatea de colagen în eșantioanele de biopsie.
Abordarea terapeutică se concentrează pe complicațiile cirozei decompensate. Pacienții ar trebui să fie supuși unei evaluări periodice prin ecografie abdominală la intervale de 6 luni pentru screeningul precoce al hepatocelularului (HCC), deoarece toate strategiile terapeutice sunt mai eficiente în tratarea tumorilor mici și unice.
Tratamentul cauzei subiacente poate contribui la oprirea sau inversarea modificărilor cirozei. Pacienții cu ciroză compensată pot menține un stil de viață normal. Cei expuși riscului ar trebui să fie vaccinați împotriva hepatitelor A și B. Unica restricție dietetică necesară este reducerea aportului de sare la maximum 2 grame de sodiu pe zi. Se recomandă evitarea consumului de alcool, precum și a aspirinei și a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), care pot provoca sângerări gastrointestinale sau afectări renale.
Prognosticul în cazul cirozei este extrem de variabil. În general, rata de supraviețuire la 5 ani se situează în jur de 50%, iar acest procent depinde de stadiul în care a fost diagnosticată boala. Există indicatori prognostici nefavorabili. Adesea, apariția oricărei complicații agrave agravează prognosticul.
Există mai multe clasificări prognostice care se bazează pe modificările clasei Child și pe Modelul pentru Boala Hepatică în Stadiu Final (MELD – Model for End-stage Liver Disease). Aceste clasificări se concentrează pe parametrii precum bilirubina serică, creatinina și INR, care sunt larg utilizați ca predictorii mortalității în rândul pacienților aflați pe lista de așteptare pentru transplant hepatic. În anumite țări, se utilizează o variantă modificată a scorului MELD (de exemplu, UKELD).
Indicatori de prognostic nefavorabil în ciroză:
Tabel – Scoruri utilizate în ciroză: clasificarea Child-Pugh modificată
Child A ( <7 puncte): supravieţuire de 82% la 1 an, 45% la 5 ani, 25% la 10 ani
Child B (7-9 puncte): supravieţuire de 62% la 1 an, 20% la 5 ani, 7% la 10 ani
Child C (10+ puncte): supravieţuire de 42% la 1 an, 20% la 5 ani, 0% la 10 ani
Scoruri în ciroză: scorul MELD (Model of End-stage Liver Disease)
Pentru conversie:
Scoruri MELD (fără complicaţii):
Insuficiența hepatică acută survenită pe o hepatopatie cronică (ACLF – acute-on-chronic liver failure) se referă la starea pacienților internați pentru o complicație acută a cirozei, însoțită de insuficiențe de organe, și prezintă o mortalitate mare pe termen scurt. Se consideră că ACLF este diferită de ciroza decompensată tradițională, având caracteristici distincte precum prezența insuficiențelor de organe, o rată crescută a mortalității, debutul la vârste tinere, etiologia alcoolică, prevalența mai mare a unor evenimente precipitante (cum ar fi infecții bacteriene sau consumul excesiv de alcool) și un nivel mai ridicat de inflamație sistemică. Se estimează că aceasta apare la aproximativ 31% dintre pacienții internați cu o complicație acută a cirozei.
Având în vedere potențialul mare de regenerare al ficatului, dispozitivele extracorporeale de susținere a ficatului pot oferi pacienților cu insuficiență hepatică un suport vital până la depășirea momentului critic sau chiar până la efectuarea unui transplant hepatic. Abordările actuale includ utilizarea dispozitivelor biologice ce conțin hepatocite, a dispozitivelor de detoxifiere și a sistemelor artificiale de susținere a ficatului. Cu toate acestea, în prezent, niciun astfel de dispozitiv nu este încă disponibil în mod curent.
Ficatul se expune la componente bacteriene provenite din intestin, iar în condiții normale, aceasta are consecințe reduse asupra sănătății, datorită existenței unei bariere intestinale eficiente care limitează cantitatea de componente bacteriene transportate către ficat. În cazul bolilor hepatice avansate, funcția barierei intestinale este compromisă din cauza modificărilor în motilitatea intestinală, creșterii permeabilității intestinale și suprimării funcțiilor imunologice ale intestinului. Acest lucru conduce la pătrunderea bacteriilor și a componentelor bacteriene (cum ar fi lipopolizaharidele) în circulația portală.
Odată ajunse la ficat, acestea activează receptorii de tip Toll și declanșează un răspuns inflamator. Această interacțiune între microbiota intestinală și ficat este cunoscută sub numele de ax intestin-ficat și este considerată un mecanism fiziopatologic esențial în progresia bolilor hepatice și dezvoltarea complicațiilor cirozei. Antibioticele și beta-blocantele nonselective intervin în axa intestin-ficat prin blocarea translocării bacteriene, explicând astfel efectele benefice ale acestora în reducerea presiunii portale, prevenirea hemoragiei variceale și a peritonitei bacteriene spontane.
Totuși, utilizarea antibioticelor absorbabile poate duce la selecția unor bacterii rezistente. Rifaximina (Normix), un antibiotic slab absorbabil utilizat în tratarea encefalopatiei hepatice, acționează în mod specific asupra florei intestinale și prezintă un risc redus de inducere a rezistenței, având astfel un potențial rol în această indicație.
Aceasta reprezintă singura opțiune terapeutică cu efect de vindecare pentru afecțiunile hepatice avansate. În toate țările dezvoltate, lipsa donatorilor reprezintă o problemă majoră, iar în unele, precum Japonia sau Coreea de Sud, donatorii în viață constituie majoritatea.
Acestea cuprind:
Momentul optim pentru transplant depinde de disponibilitatea donatorului. Toți pacienții aflați în stadiul final al cirozei (Gradul C al clasificării Child; scorul MELD ≤ 20; scorul UKELD ≤ 49) și cei cu simptome debilitante ar trebui să fie îndrumați către un centru de transplant. În plus, transplantul poate rezolva unele complicații extrahepatice specifice cirozei, chiar dacă funcția hepatică este menținută, precum sindromul hepato-pulmonar și hipertensiunea porto-pulmonară.
Colangita biliară primitivă
Pacienții trebuie să fie programați pentru transplant atunci când bilirubina serică este constant crescută (>100 µmol/L) sau când prezintă simptome de prurit intratabil.
Hepatita cronică B
În cazul în care ADN-ul VHB este negativ sau nivelul său scade în urma unei terapii eficiente, transplantul devine o opțiune. După transplant, recurența hepatitei poate fi prevenită prin administrarea de imunoglobulină B în combinație cu analogi nucleozidici.
Hepatita cronică C
Odată cu introducerea medicamentelor antivirale cu acțiune directă, numărul transplanturilor hepatice pentru VHC a scăzut semnificativ. De exemplu, în Marea Britanie, s-a înregistrat o reducere de la 10,5% în 2013 la 4,7% în 2016.
Hepatita autoimună
La pacienții care nu au avut succes cu tratamentul medicamentos, există riscul reapariției bolii.
Boala hepatică alcoolică
Pacienților bine motivați care au renunțat la consumul de alcool fără îmbunătățirea funcției hepatice li se poate oferi transplant, cu consiliere frecventă. S-a dovedit că transplantul poate fi o opțiune salvatoare pentru pacienții cu hepatită alcoolică severă care nu răspund la terapia medicamentoasă. Cu toate acestea, se impun studii suplimentare. Transplantul hepatic timpuriu este o terapie optimă pentru hepatita alcoolică acută severă, iar diverse cercetări au arătat că, după transplant, pacienții „foarte bine selecționați” au o supraviețuire comparabilă la 1 și 3 ani cu cei cu boală hepatică cronică. Cu toate acestea, nu toți specialiștii sunt de acord cu abandonarea cerinței obișnuite de abstinență dovedită (certă) de la alcool înainte de transplant, așa că se impun date suplimentare.
Tulburări metabolice primare
Exemple includ boala Wilson, hemocromatoza ereditară și deficitul de alfa-antitripsină.
Ciroza NASH
Odată cu creșterea ratei obezității, este foarte probabil ca aceasta să devină cea mai frecventă indicație pentru transplant hepatic.
Alte afecțiuni
Colangita sclerozantă primitivă, boala polichistică a ficatului și boli metabolice precum oxaluria primară pot fi, de asemenea, motive pentru transplant.
Contraindicațiile absolute pentru transplantul hepatic includ prezența unui sepsis activ într-o altă regiune decât sistemul hepatobiliar, tumorile maligne localizate în afara ficatului (cu excepția celor de tip neuroendocrin) și absența unui angajament psihologic adecvat din partea pacientului.
Contraindicațiile relative sunt în principal legate de aspecte anatomice care pot complica intervenția chirurgicală, cum ar fi extinderea trombozei venoase splanhnice. În general, pacienții cu vârsta peste 70 de ani nu sunt, de obicei, considerați candidați pentru transplant, cu excepții. În cazul carcinomului hepatocelular (HCC), rata de recurență este semnificativă, cu excepția situațiilor în care există mai puțin de trei leziuni mici (mai mici de 3 cm) sau un singur nodul cu diametrul mai mic de 5 cm, respectând criteriile Milan.
Pregătirea pentru transplantul hepatic include confirmarea diagnosticului, efectuarea de imagini cu ultrasunete și CT, examinarea radiologică a circulației arteriale hepatice și a arborelui biliar, precum și evaluarea funcției cardiorespiratorii și renale. Dată fiind importanța aspectelor etice și financiare asociate cu transplantul, susținerea psihosocială și, eventual, evaluarea psihiatrică regulată sunt vitale.
Donatorul trebuie să fie compatibil ABO (compatibilitatea HLA nu este necesară) și să nu prezinte semne de sepsis activ, malignitate sau infecții cu HIV, VHB sau VHC. Donatorii mai tineri (sub 50 de ani) oferă, în general, o grefă cu funcționalitate mai bună. Ficatul donator este răcit și depozitat pe gheață, iar timpul său de conservare poate ajunge până la 20 de ore. Operația de transplantare durează aproximativ 8 ore și rareori necesită o transfuzie semnificativă de sânge. Ficatul prelevat de la cadavru (de la donatori cu sau fără activitate cardiacă) poate fi folosit sub formă de grefă întreagă, grefe divizate (pentru doi destinatari) sau grefe reduse. Donatorii vii pot fi persoane sănătoase sau pacienți cu afecțiuni precum polineuropatia amiloidă familială, al căror ficat poate fi transplantat la alte persoane (transplant domino). Mortalitatea donatorilor de lob drept se situează între 1 din 200 și 1 din 400. Progresele recente în dispozitivele de stocare a ficatului donat înainte de transplant pot permite utilizarea grefelor care anterior erau considerate nepotrivite.
Rata mortalității în perioada operatorie este extrem de redusă, iar majoritatea deceselor postoperatorii survin în primele 3 luni. Complicațiile grave pot include sepsis și hemoragie. Infecțiile oportuniste sunt o preocupare datorită imunosupresiei induse de tratament. Diverse terapii imunosupresoare au fost utilizate, printre care tacrolimus în monoterapie sau în combinație cu azatioprina sau micofenolat mofetil, steroizii, sirolimus și ciclosporina microemulsificată, fiind printre cele mai frecvente.
Transplantul hepatic efectuat la pacienții cu risc scăzut are o rată de supraviețuire de 90% la 1 an și de 70-85% la 5 ani. Acești pacienți necesită administrare continuă de imunosupresoare pe toată durata vieții, însă dozele pot fi reduse progresiv fără probleme semnificative. În viitor, strategiile pentru a reduce necesitatea de imunosupresoare după transplant pot include utilizarea de celule T reglatoare autologe.
În cazul afecțiunilor precum ciroza cauzată de virusul hepatitic C, colangita sclerozantă primară și carcinomul hepatocelular, supraviețuirea pe termen lung după transplant poate fi afectată de recurența bolii.
Complicaţii şi efecte ale cirozei:
Vena portă se formează prin unirea venelor mezenterice superioare și splenice. Presiunea normală în această venă este de 5-8 mmHg, cu un gradient redus față de presiunea din venele hepatice, prin care sângele se întoarce la inimă prin vena cavă inferioară.
Hipertensiunea portală poate fi clasificată în funcție de locul obstrucției:
Pe măsură ce presiunea în vena portală depășește 10-12 mmHg, sistemul venos portal se dilată, apărând colaterale cu sistemul venos cav. Principalele locuri unde pot apărea colateralele includ joncțiunea gastro-esofagiană, rectul, vena renală stângă, diafragma, retroperitoneul și peretele abdominal anterior prin vena ombilicală.
Colateralele de la nivelul joncțiunii gastro-esofagiene, cunoscute și sub numele de varice, sunt superficial situate și prezintă tendința de a se rupe. Anastomozele portosistemice din alte zone ale corpului rareori cauzează simptome. Varicele rectale, dacă sunt căutate, sunt întâlnite frecvent (30%) și pot fi diferențiate de hemoroizi, care sunt localizați mai jos în canalul anal. Microvascularizația intestinului devine congestată, conducând la dezvoltarea gastropatiei și colopatiei hipertensive portale. Acestea se caracterizează prin prezența de eritem punctiform și eroziuni care pot sângera.
În urma leziunilor hepatice și a procesului de fibrogeneză, contracția miofibroblastelor activate, mediată de endotelină, oxid nitric și prostaglandine, contribuie la creșterea rezistenței la fluxul sanguin portal. Această rezistență crescută conduce la hipertensiune portală și la deschiderea anastomozelor portosistemice, atât în cazul ficatului pre-cirotic, cât și al celui cirotic. În plus, apare neo-angiogeneza.
Circulația hiperdinamică din ciroze, generată de oxidul nitric, canabinoizi și glucagon, determină vasodilatație periferică și splanhnică. Aceasta, împreună cu expansiunea volumului plasmatic din cauza reținerii de sodiu, are un impact semnificativ asupra menținerii hipertensiunii portale.
Cauza cea mai întâlnită este reprezentată de ciroză. Alte cauze sunt:
Pre-sinusoidală:
Sinusoidală:
Post-sinusoidală:
Blocarea extrahepatică, rezultată din tromboza venei porte, poate avea cauze variate, incluzând anomalii venoase portale congenitale, sepsis neonatal al venei ombilicale sau condiții protrombotice moștenite, precum factorul V Leiden sau bolile mieloproliferative primare, cu sau fără mutații JAK2.
Prezentarea pacienților este adesea însoțită de sângerări gastrointestinale, în special la o vârstă tânără. Aceștia mențin o funcție hepatică normală, iar prognosticul după evenimentul hemoragic este, prin urmare, favorabil.
Blocarea venei porte poate fi identificată prin ecografie Doppler, iar pentru o evaluare mai detaliată, se utilizează angiografia CT și RM. Tratamentul sângerării variceale implică în mod obișnuit terapia endoscopică repetată sau administrarea de beta-blocante neselective. Splenectomia este considerată doar în cazul unei tromboze izolate a venei splenice. Anticoagularea este recomandată pentru prevenirea trombozei ulterioare și a infarctului intestinal, fără a crește riscul de sângerare.
Ciroza rămâne cea mai întâlnită cauză, însă există și alte etiologii, printre care:
Insuficiența cardiacă cronică severă, însoțită de insuficiență tricuspidiană sau pericardită constrictivă, poate genera hipertensiune portală.
De multe ori, pacienții nu prezintă simptome evidente, iar singura manifestare clinică poate fi mărirea splinei, cu toate că pot exista și alte semne ale bolilor cronice hepatice.
Circa 90% dintre persoanele cu ciroză vor dezvolta varice esofagiene în decurs de 10 ani, însă doar o treime dintre acestea vor prezenta sângerări. Probabilitatea de sângerare este mai mare în cazul varicelor de dimensiuni mari sau la cei cu semne roșii evidente la examinarea endoscopică, în special în cazul bolilor hepatice severe.
Tratamentul poate fi împărțit în următoarele categorii:
Cu toate mijloacele terapeutice disponibile, prognosticul depinde în ultimă instanță de severitatea bolii hepatice subiacente; rata de mortalitate generală la șase săptămâni după hemoragia variceală este de 15-25%, ajungând la 50% la pacienții în clasa Child C.
Endoscopia este necesară pentru a confirma diagnosticul și pentru a exclude alte cauze posibile de sângerare, cum ar fi ulcerele gastrice. De asemenea, ajută la identificarea gastropatiei portalului hipertensiv și a ectaziei vasculare antrale gastrice (GAVE – gastric antral vascular ectasia). Ultima menționată se caracterizează prin congestie gastrică cronică, prezența eritemului punctat și a eroziunilor gastrice, care pot contribui la dezvoltarea unei anemii cronice. Gastropatia portală hipertensivă și GAVE sunt entități distincte; tratamentul gastropatiei portalului hipertensivă se concentrează pe reducerea presiunii portale cu ajutorul beta-blocantelor, în timp ce tratamentul pentru GAVE este de natură endoscopică și implică diverse tehnici ablative.
Bandarea varicelor esofagiene implică aplicarea unei benzi elastice pe vârful endoscopului, aspirarea varicelui în interiorul endoscopului și apoi fixarea benzii peste varice (ligatură elastică) cu ajutorul unui mecanism de declanșare prin fir metalic.
Între 15% și 20% dintre sângerări provin din varicele gastrice, care sunt asociate cu o mortalitate mai mare (până la 40%); în aceste cazuri, injectarea endoscopică de cianoacrilat reprezintă cel mai eficient tratament. În general, hemostaza endoscopică poate fi realizată la 80-90% dintre pacienți. Este ideal ca endoscopia să fie efectuată sub anestezie generală pentru a asigura suport adecvat pentru căile respiratorii și pentru a oferi asistență intensivă în situațiile critice. Scleroterapia varicelor esofagiene prin injectare este rar utilizată în prezent.
Terapia cu vasoconstrictoare
Terapia cu vasoconstrictoare are ca scop reducerea fluxului portal prin constricția arterială splanhnică și s-a dovedit benefică în combinație cu tehnicile endoscopice.
Terlipresina – Acest vasoconstrictor este singurul pentru care există dovezi că reduce mortalitatea. Doza recomandată este de 2 mg la intervale de 6 ore, urmând să fie redusă la 1 mg la intervale de 4 ore după 48 de ore, în cazul unui regim prelungit (până la 5 zile). Este important de menționat că terlipresina nu trebuie administrată pacienților cu boală cardiacă ischemică. Pacienții pot resimți colici abdominale, pot avea scaun și pot prezenta paloare facială din cauza vasoconstricției generalizate. Dacă hemostaza a fost deja realizată endoscopic, este posibil ca această terapie să nu aducă beneficii suplimentare, iar tratamentul trebuie ajustat în consecință.
Somatostatina – Aceasta are mai puține efecte secundare. Perfuzia la doze de 250-500 µg/oră reduce sângerarea și este rezervată pacienților cu contraindicații la terlipresină.
Un studiu recent, prospectiv și multicentric, a arătat că efectele hemostatice în ziua a 5-a de tratament nu diferă semnificativ între terlipresină, somatostatină și octreotid atunci când sunt utilizate ca adjuvante în tratamentul endoscopic.
Tamponamentul cu balon
Balonul de tamponare este utilizat atunci când terapia endoscopică nu reușește să oprească sângerarea sau în cazul unei hemoragii masive și exsanguinante. Instrumentul obișnuit este o sondă Sengstaken-Blakemore, dotată cu patru canale, care trebuie păstrată în loc pentru maxim 12 ore și apoi extrasa în sala de endoscopie imediat înainte de efectuarea unei noi endoscopii. Această sondă este introdusă în stomac, balonul gastric este umflat cu aer și apoi retrăgut.
Este important ca aceasta să fie poziționată în apropierea joncțiunii gastro-esofagiene pentru a preveni orientarea fluxului de sânge provenit din varice către segmentele digestive superioare. Balonul esofagian trebuie umflat doar dacă sângerarea nu este controlată prin balonul gastric. Procedura de hemostază se realizează în până la 90% din cazuri, dar aceasta poate provoca complicații grave precum pneumonia de aspirație, ruptura esofagului și ulcerarea mucoasei. De asemenea, este o procedură neplăcută pentru pacient.
Un stent metalic acoperit autoexpandabil (Danis), echipat cu o buclă de sârmă pentru a permite îndepărtarea și care poate fi introdus fie oral, fie endoscopic, poate fi plasat peste varice. Acesta se dovedește eficient și prezintă avantaje precum nicio interferență cu deglutiția, imposibilitatea îndepărtării de către pacienții necooperanți și facilitarea investigațiilor post-endoscopice. Stentul este îndepărtat în mod obișnuit la 7 zile după introducere.
Un studiu randomizat efectuat pe 28 de pacienți a demonstrat că stenturile esofagiene pot fi mai eficiente și pot determina mai puține evenimente adverse în comparație cu tamponada cu balon pentru controlul sângerării variceale în cazul eșecului terapiei endoscopice.
Resângerarea apare în aproximativ 15-20% din cazuri în primele 5 zile. Este crucial să se identifice sursa, iar acest demers implică o examinare endoscopică, uneori evidențiind ulcerații sau slippage-ul unei benzi de ligatură. Procedura de endoscopie este recomandată o singură dată pentru a gestiona resângerarea. În cazul în care hemostaza nu poate fi realizată, se impune instalarea unui șunt portosistemic transjugular intrahepatic.
Şuntul portosistemic transjugular intrahepatic
Procedura de şunt portosistemic transjugular intrahepatic (TIPS) intervine atunci când sângerarea nu poate fi controlată imediat sau în caz de resângerare. Sub ghidaj radiologic, un fir ghid este introdus prin vena jugulară în una dintre venele hepatice din ficat, apoi într-o ramură a venei porte. Dilatarea traiectului dintre vena hepatică şi ramura venoasă portă se realizează prin umflarea unui balon, iar ulterior pe acest traseu și pe calea firului ghid, se plasează un stent metalic acoperit expansibil pentru a crea un canal între circulaţia sistemică şi cea portală.
TIPS reduce presiunea hepatică sinusoidală și din vena portă prin crearea unei şuntări eficiente, însă cresc riscul de encefalopatie portală. Stenoza sau tromboza de stent sunt mai puțin frecvente în prezent, odată cu utilizarea stenturilor „acoperite”, spre deosebire de stenturile de „metal gol” folosite anterior. Colateralele provenite din venele splenice sau portale pot fi embolizate selectiv.
Un studiu observațional recent efectuat pe 671 de pacienți a confirmat beneficiile supraviețuirii pentru TIPS „preventiv” (în primele 72 de ore de la internare) la pacienții cu ciroză și hemoragie variceală acută și cu risc ridicat de eșec al tratamentului. Cele mai semnificative avantaje au fost observate la pacienții aflați în clasa Child-Pugh C. Cu toate acestea, implementarea pe scară largă a acestei proceduri reprezintă încă o provocare semnificativă pentru multe sisteme de sănătate și, în ciuda unor dovezi solide de susținere, majoritatea centrelor nu au adoptat-o până în prezent.
Chirurgia de urgență
Această intervenție este rară și este considerată atunci când alte proceduri nu au avut succes. Aceasta implică transecția și ligaturarea vaselor de aport ale varicelor esofagiene sângerânde sau efectuarea unui şunt portosistemic chirurgical.
Tratamentul hemoragiei gastrointestinale din varice esofagiene. Hb, hemoglobină; TIPS, şunt portosistemic transjugular intra hepatic. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Imagini endoscopice ale varicelor esofagiene. (A) Varice mari. (B) Sângerare variceală în jet. (C) Aspect în urma unei sângerări recente. (D) Varice ligaturate elastic cu vizualizarea ligaturii (săgeată). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Fără măsuri de prevenție, probabilitatea resângerării varicelor este de 60-80% în decurs de 2 ani, cu o rată de mortalitate de aproximativ 20% pentru fiecare episod.
Propranololul oral sau carvedilolul, administrate în doze concepute pentru a reduce frecvența pulsului de repaus cu 25%, contribuie la scăderea presiunii portale. Acest efect este obținut prin diminuarea debitului cardiac (P1) și blocarea receptorilor vasodilatatori p2 la nivelul arterelor splanhnice, generând o vasoconstricție. Reducerea semnificativă a gradientului de presiune venoasă hepatică (HVPG, măsurat prin cateterismul venelor hepatice) este asociată cu rate foarte scăzute de resângerare, mai ales atunci când valoarea este sub 12 mmHg. Datele au indicat că, în comparație cu propranololul, blocarea suplimentară a receptorilor alfa-1 adrenergici sub influența carvedilolului, care produce vasodilatație, poate extinde numărul de pacienți care experimentează o reducere semnificativă a HVPG.
Ligaturile elastice repetate la intervale de 2 săptămâni conduc la obliterarea varicelor, reducând semnificativ riscul de resângerare, adesea chiar înainte ca varicele să fie complet obliterate. Între 30% și 40% din varice se pot reface într-un an, motiv pentru care endoscopia de urmărire trebuie efectuată la 1-3 luni după obliterare și apoi la fiecare 6-12 luni. Complicațiile bandajelor includ ulcerații esofagiene, mediastinita și, mai rar, stenozele.
Terapia combinată, care include atât beta-blocante cât și ligaturi elastice, reduce sângerarea în comparație cu terapia endoscopică singură. Cu toate acestea, nu există îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește mortalitatea. Prin urmare, o abordare pragmatică constă în furnizarea terapiei combinate pacienților care pot tolera atât beta-blocantele, cât și ligaturile elastice, în timp ce cei care nu tolerează această medicație pot beneficia de monoterapie.
Şuntul portosistemic chirurgical reprezintă o opțiune asociată cu un risc extrem de scăzut de resângerare și este considerat în situațiile în care TIPS nu este disponibil. Totuși, trebuie luată în considerare apariția encefalopatiei hepatice ca o complicație semnificativă. „Şunturile” sunt, de obicei, realizate prin intermediul unei anastomoze portocavă termino-laterale („end to side”) sau a unei anastomoze splenorenale distală selective (șuntul Warren).
Procedurile de devascularizare, incluzând transecționarea esofagiană, reprezintă o alternativă care nu generează encefalopatie și poate fi considerată în cazurile în care există tromboză venoasă splanhnică.
Transplantul hepatic rămâne cea mai bună opțiune atunci când funcția hepatică este precară.
Pacienților cu ciroză și varice semnificative, care nu au avut episod de sângerare, li se recomandă administrarea de beta-blocante nonselective. Aceste medicamente reduc cu aproximativ 50% riscul de sângerare gastrointestinală superioară, pot îmbunătăți supraviețuirea și sunt considerate o opțiune cost-eficientă. În cazul în care există contraindicații pentru beta-blocante, bandarea variceală poate fi luată în considerare. În Marea Britanie, în anul 2020, erau programate să înceapă două studii extinse, având ca obiectiv clarificarea celei mai eficiente abordări pentru profilaxia primară a sângerărilor variceale. Se prognoza că aceste studii vor fi finalizate până în 2026.
Ascita, care se referă la acumularea de lichid în cavitatea peritoneală, este o complicație comună a cirozei. Patogeneza acesteia implică mai mulți factori:
La pacienții cu ascită, excreția de sodiu în urină rareori depășește 5 mmol în 24 de ore (1 mmol Na = 1 mEq Na). Pierderea extrarenală de sodiu este de aproximativ 30 mmoli în 24 de ore. În aceste condiții, un aport zilnic normal de sodiu de 120-200 mmol poate duce la un bilanț pozitiv de sodiu de aproximativ 90-170 mmol în 24 de ore (echivalent cu o retenție de lichid de 600-1300 mL).
Creșterea circumferinței abdominale poate apărea în câteva zile sau săptămâni, fiind influențată de factori precum continuarea consumului excesiv de alcool, infecția/sepsisul, dezvoltarea hepatocelulară (HCC) sau tromboza venelor splanhnice. Durerea abdominală ușoară și disconfortul sunt frecvente, dar, în cazul unei intensificări, ar trebui să se ridice suspiciunea de peritonită bacteriană spontană – PBS.
Dificultățile în respirație și cele legate de alimentare însoțesc ascita sub tensiune. Confirmarea clinică a prezenței lichidului este dată de matitatea deplasabilă în flancuri. Mulți pacienți prezintă, de asemenea, edeme periferice. În unele cazuri, se poate constata și revărsatul pleural (în mod obișnuit pe partea dreaptă), cauzat de trecerea ascitei prin defecte diafragmatice congenitale.
Este esențial să se efectueze o puncție aspirativă cu scop diagnostic pentru obținerea a 10-20 ml de lichid, având în vedere următoarele aspecte:
Scopul terapeutic este de a reduce atât aportul, cât și de a spori excreția renală de sodiu, facilitând astfel reabsorbția lichidului ascitic în circuitul circulator. Rata maximă la care se poate mobiliza ascita este de 500-700 ml în decurs de 24 de ore.
Pentru a monitoriza și gestiona acest proces, sunt esențiale următoarele măsuri:
Scopul terapiei diuretice este să obțină o pierdere netă de lichid apropiată de 700 ml în decurs de 24 de ore (corespunzătoare unei scăderi în greutate de 0,7 kg sau 1 kg în cazul prezenței edemelor periferice). Deși 60% dintre pacienți răspund la acest regim, dacă este necesar, doza de spironolactonă poate fi crescută progresiv până la 400 mg pe zi, cu condiția să nu apară hiperkaliemie.
Sodiul urinar poate fi utilizat pentru ajustarea dozei. În cazul unui răspuns slab, poate fi adăugat un diuretic de ansă, precum furosemid 20-40 mg sau bumetanid 0,5 mg sau 1 mg zilnic. Aceste diuretice de ansă prezintă dezavantaje potențiale, cum ar fi hiponatremia, hipokaliemia și depleția volemică.
Diureticele ar trebui întrerupte temporar dacă apare o creștere a creatininei serice, sugerând o supra-diureză însoțită de hipovolemie sau dacă se constată hiperkaliemie sau agravarea encefalopatiei. Hiponatremia este aproape întotdeauna rezultatul hemodiluției, reflectând un eșec în eliminarea apei libere (de obicei, semn al unei perfuzii renale reduse), iar diureticele ar trebui întrerupte dacă nivelul seric de sodiu scade sub 128 mmol/L.
Vaptanii, antagoniștii receptorilor V2 ai vasopresinei care cresc clearance-ul apei libere, pot avea un mic efect benefic asupra hiponatremiei și ascitei, dar nu influențează mortalitatea, complicațiile cirozei sau insuficiența renală; astfel, utilizarea lor în ciroză nu poate fi recomandată rutină.
Această procedură este folosită în cazul ascitei sub tensiune sau atunci când terapia diuretică se dovedește insuficientă pentru a controla acumularea de lichid.
Principalele complicații includ hipovolemia și disfuncția renală (denumită și disfuncția circulatorie post-paracenteză), predominant datorată accentuării vasodilatației arteriolare deja prezente la acești pacienți. Aceasta este mai probabilă atunci când se evacuează mai mult de 5 litri de lichid ascitic într-o singură ședință și când funcția hepatică este afectată.
La pacienții cu funcție renală normală și fără hiponatremie, acest efect nedorit poate fi prevenit prin perfuzarea unei soluții de albumină (8 g/L de lichid ascitic eliminat).
În practica clinică, pot fi evacuate până la 20 litri de lichid ascitic în 4-6 ore, dar întotdeauna în asociere cu perfuzarea soluției de albumină.
Șunturile
În tratamentul ascitei refractare, se poate recurge la montarea unui TIPS, cu condiția să nu existe encefalopatie portosistemică sau o perturbare semnificativă a funcției renale. Utilizarea frecventă a paracentezelor evacuatorii și a diureticelor va fi redusă, iar starea nutrițională a pacientului va beneficia de îmbunătățiri. Această intervenție poate, de asemenea, să contribuie la creșterea ratei de supraviețuire.
Un dispozitiv peritoneo-vezical, creat cu ajutorul unei pompe cu baterie implantabilă reîncărcabilă (pompa Alfa), a fost dezvoltat pentru pacienții cu ciroză avansată și ascită refractară. Acest sistem transferă ascita din cavitatea peritoneală în vezica urinară, iar lichidul ascitic este ulterior eliminat prin urinare. Studiile anterioare au indicat o reducere a necesității paracentezelor cu volum mare, dar au evidențiat și apariția unor complicații, inclusiv durere locală și infecție.
La pacienții aflați în stadii avansate ale bolii, introducerea unui drenaj abdominal pe termen lung (LTAD – long-term abdominal drain) poate oferi posibilitatea controlului ascitei în mediul domestic. Deși nu au fost încă evaluate oficial în cazul cirozei, aceste drenaje au fost utilizate cu succes la pacienții cu ascită de natură malignă.
Peritonita bacteriană spontană (PBS) reprezintă o complicație gravă și este considerată o indicație pentru transplant hepatic, manifestându-se în aproximativ 18% dintre pacienții cu ascită care au experimentat decompensare. Căile de infecție hematogenă facilitează ajungerea organismelor patogene la nivelul peritoneului, cu preponderență pentru Escherichia coli, Klebsiella sau enterococi.
Identificarea PBS este crucială în cazul pacienților cu ascită ale căror condiții clinice înregistrează deteriorări, deoarece semnele clasice de durere și febră pot lipsi. Realizarea unei paracenteze diagnostice este obligatorie, iar un număr crescut de neutrofile în lichidul ascitic este suficient pentru a iniția imediat tratamentul.
Se utilizează antibiotice cu spectru larg, iar ajustarea tratamentului se face ulterior în funcție de rezultatele culturii. Adițional, se administrează perfuzii cu soluții de albumină umană. Dovezi recente susțin oprirea administrării beta-blocantelor nonselective după diagnosticarea PBS, deoarece continuarea acestei terapii crește riscul de insuficiență renală. Rata de mortalitate asociată PBS se situează în intervalul de 10-15%.
Recurența este frecventă (aproximativ 70% într-un an), iar prevenția secundară, cum ar fi administrarea de norfloxacina 400 mg zilnic, poate contribui la extinderea supraviețuirii. Profilaxia primară a PBS este recomandată la pacienții cu concentrații sub 10 g/L de proteine în ascită sau cu afecțiuni hepatice severe, având potențialul de a preveni sindromul hepatorenal și de a îmbunătăți supraviețuirea.
Encefalopatia portosistemică (EPS) reprezintă un sindrom neuropsihiatric cronic asociat cirozei hepatice. De asemenea, poate să apară în formă acută în cazurile de insuficiență hepatică acută. EPS poate dezvolta la pacienții cu hipertensiune portală, fie din cauza apariției spontane a „şunturilor”, fie în urma intervențiilor chirurgicale sau a procedeelor TIPS.
În cazul cirozei hepatice, sângele portal evită ficatul prin intermediul colateralelor, permițând metaboliților „toxici” să ajungă direct la creier și să declanșeze encefalopatia. Se consideră că modificarea echilibrului neurotransmițătorilor cerebrali, în special la interfața astrocit-neuron, reprezintă mecanismul fiziopatologic principal. Amoniacul, generat prin degradarea proteinelor de către bacteriile intestinale, este un factor crucial în acest proces.
Alte substanțe implicate includ acizii grași liberi și mercaptanii; aceștia pot contribui la acumularea de neurotransmițători inadecvați (cum ar fi octopamina) sau la activarea sistemului inhibitor al acidului γ-aminobutiric (GABA). Se observă, de asemenea, niveluri crescute de aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină) și scăderea aminoacizilor cu lanț ramificat (valină, leucină și izoleucină).
Factorii precipitanţi ai encefalopatiei portosistemice:
Un debut acut este adesea asociat cu un factor precipitant. În acest caz, pacientul devine tot mai somnolent și intră în comă. Pe termen lung, se observă tulburări ale personalității, dispoziției și inteligenței, cu o inversare a ritmului somn-veghe. Aceste modificări pot fi variabile și oscilante, motiv pentru care este important să se obțină informații anamnestice de la membrii familiei sau apropiați.
Pacientul prezintă iritabilitate, confuzie și dezorientare, iar vorbirea este lentă și neclară. Simptomele generale includ greață, vărsături și slăbiciune. Se poate observa hiper-reflexie și un tonus crescut. Pe măsură ce encefalopatia progresează, pacientul intră în comă, iar convulsiile sunt extrem de rare. În plus, pot apărea semne clinice precum fetor hepaticus (un miros dulceag al respirației), tremorul flapping (observat când mâinile sunt întinse și încheieturile în hiperextensie, cunoscut și sub denumirea de asterixis), apraxia constructivă (incapacitatea de a scrie sau desena, de exemplu, o stea cu cinci vârfuri) și deteriorarea calității funcției intelectuale, care poate fi evaluată prin teste psihometrice speciale, inclusiv testul de conexiune.
Diagnosticul se bazează pe evaluarea clinică. Investigarea suplimentară poate include:
Identificați și eliminați orice posibilă cauză precipitantă, cum ar fi medicamentele cu efect depresor asupra creierului, constipația sau dezechilibrul electrolitic datorat diurezei excesive.
Administrați purgative și clisme pentru a goli intestinul de substanțele azotate. Lactuloza (10-30 ml de trei ori pe zi) este un purgativ osmotic care reduce pH-ul colonului și limitează absorbția amoniacului. Lactilolul (β-galactozid sorbitol 30 g zilnic) este metabolizat de bacteriile colonice și are o eficacitate comparabilă.
Mențineți nutriția, iar dacă este necesar, utilizați o sondă nazogastrică. Nu restricționați proteinele mai mult de 48 de ore.
Administrați antibiotice. Rifaximina, un antibiotic semisintetic cu absorbție foarte redusă bazat pe rifamicină, are un efect benefic în profilaxia secundară a EPS. Metronidazolul (200 mg de patru ori pe zi) poate fi eficient în episodul acut. Evitați neomicina.
Opriți sau reduceți terapia diuretică.
Administrați lichide intravenos în funcție de necesități, având grijă la excesul de sodiu.
Tratați infecția.
Creșteți aportul proteic din dietă până la limita toleranței, pe măsură ce encefalopatia se ameliorează.
Embolizați colateralele. În cazul unor pacienți selectați, embolizarea colateralelor care ocolesc ficatul poate îmbunătăți irigarea ficatului și poate reduce encefalopatia, dar selecția atentă a cazurilor este obligatorie.
Encefalopatia acută în cadrul insuficienței hepatice acute prezintă un prognostic extrem de nefavorabil, fiind asociată cu evoluția globală a bolii în sine. În ciroză, encefalopatia portosistemică cronică contribuie negativ la prognostic, însă evoluția acesteia este extrem de variabilă. În cazuri foarte rare, la pacienții cu șunturi portosistemice cronice, pot să apară un sindrom organic cu semne cerebeloase sau coreoatetozice, precum și o mielopatie care conduce la o parapareză spastică cauzată de demielinizare. Acești pacienți necesită un transplant hepatic.
Sindromul hepatorenal survine în general la pacienții cu ciroză avansată, hipertensiune portală, icter și ascită. Se caracterizează prin scăderea diurezei, cu o excreție redusă a sodiului în urină, menținându-se totuși capacitatea de concentrare a urinei (indicând o funcție tubulară intactă) și o histologie renală aproape normală. Prin urmare, insuficiența renală asociată acestui sindrom este adesea numită „funcțională”. Apariția sindromului este adesea legată de terapia diuretică excesivă, administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), diaree, paracenteză sau infecție, în special peritonita bacteriană spontană.
Mecanismul patogenic este asemănător cu cel al ascitei, cu o marcantă vasodilatație periferică ce duce la scăderea volumului efectiv al circulației sanguine și la hipotensiune arterială. Aceste modificări determină creșterea nivelurilor plasmatice de renină, aldosteron, noradrenalină (norepinefrină) și vasopresină, conducând la vasoconstricție renală. Ca rezultat, se instalează o rezistență vasculară preglomerulară crescută, determinând o scădere a irigării cortexului renal.
Această reducere a fluxului sanguin renal conduce la diminuarea ratei de filtrare glomerulară, în timp ce nivelurile plasmatice de renină rămân ridicate. În acest context, se produce o retenție a sării și a apei, cu reabsorbția sodiului la nivelul tubulilor renali. În patogeneza acestui sindrom, au fost implicați eicosanoizii, ipoteză susținută de faptul că inhibitorii sintezei de prostaglandine, cum sunt AINS, pot precipita apariția acestuia.
Trebuie întreruptă terapia diuretică, iar hipovolemia intravasculară trebuie corectată, de preferință cu administrarea de albumină. Utilizarea terlipresinei sau a noradrenalinei, în asociere cu soluție intravenoasă de albumină, poate îmbunătăți funcția renală în aproximativ 50% din cazuri.
Transplantul hepatic reprezintă cea mai bună opțiune de tratament. La pacienții eligibili pentru transplant, hemodializa poate fi considerată o soluție temporară, dar poate fi adesea dificil de implementat, iar supraviețuirea este, în general, limitată de gravitatea insuficienței hepatice.
La pacienții cu boală hepatică avansată, acest sindrom, cauzat de dilatarea vaselor pulmonare, se manifestă prin hipoxemie, fără a exista dovezi pentru o boală pulmonară primară. Pacienții prezintă caracteristici specifice cirozei, cum ar fi steluțele vasculare, și, în plus, pot prezenta cianoză. În majoritatea cazurilor, simptomele lipsesc, însă pe măsură ce boala progresează, pot apărea dispnee în ortostatism. Ecocardiografia transtoracică relevă prezența unui şunt intrapulmonar, iar analizele gazelor arteriale confirmă hipoxemia. Aceste modificări pot fi ameliorate prin transplant hepatic.
Se întâlnește la aproximativ 1-2% dintre pacienții cu ciroză și hipertensiune portală. Poate fi susceptibilă la tratamentul medicamentos, cum ar fi epoprostenolul administrat intravenos sau bosentanul și sildenafilul administrate oral. Hipertensiunea pulmonară severă reprezintă o contraindicație pentru transplantul hepatic.
Colangita biliară primitivă (PBC – primary biliary cholangitis) reprezintă o afecțiune hepatică cronică caracterizată prin deteriorarea progresivă a micilor canale biliare interlobulare, conducând la ciroză. Femeile cu vârste cuprinse între 40 și 50 de ani reprezintă 90% dintre pacienți. În prezent, PBC este diagnosticată din ce în ce mai frecvent în formele sale ușoare. Prevalența acestei afecțiuni este de aproximativ 7,5 la 100.000 de persoane, cu o creștere de 1-6% la rudele de gradul întâi. PBC a fost denumită și „colangită cronică distructivă non-supurativă”, un termen mai descriptiv pentru leziunile precoce, subliniind faptul că adevărata ciroză apare doar în stadiile avansate.
Colangită biliară primitivă. Inflamaţia tractului portal cu limfocite şi plasmocite (hematoxilină-eozină, 10x). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Etiologia acestei afecțiuni nu este pe deplin cunoscută, însă există o bază imunologică bine documentată. Anticorpii anti-mitocondriali serici (AMA) sunt prezenți la aproape toți pacienții, iar antigenul mitocondrial M2, specific PBC, include cinci antigene M2 distincte. Prezența AMA în titru ridicat nu este asociată cu tabloul clinic sau histologic, iar rolul său în patogeneză nu este încă clar. De asemenea, anticorpii împotriva antigenelor nucleare, cum ar fi anti-gp210, sunt identificați la 50% dintre pacienți și se corelează cu progresia către insuficiență hepatică.
Se pare că un factor de mediu acționează asupra unei gazde predispuse genetic prin mimetism molecular, inițiind astfel procesul de agresiune autoimună. Anticorpii împotriva bacteriilor precum E. coli și Novosphingobium aromaticivorans sunt prezenți în concentrații ridicate. Sinteza crescută a IgM este considerată rezultatul eșecului comutării sintezei de la anticorpii IgM la anticorpii IgG. Până în prezent, nu s-au identificat loci specifici ai complexului major de histocompatibilitate de clasa II (MHC, major histocompatibility complex) în legătură cu PBC.
Pacienții asimptomatici sunt adesea identificați în timpul unui examen de rutină sau în cadrul unui screening și pot prezenta semne precum hepatomegalie, creșterea nivelului de fosfatază alcalină (FA) serică sau prezența autoanticorpilor.
Pruritul este adesea primul simptom care apare. Fatigabilitatea, care poate deveni invalidantă, poate însoți pruritul, în special în cazurile evolutive ale bolii. Atunci când apare icterul, hepatomegalia este, de obicei, deja prezentă. De asemenea, pot fi observate xantelasme pigmentate la nivelul pleoapelor sau depuneri de colesterol în pliurile tegumentelor mâinilor.
Manifestările autoimune, cum ar fi sindromul Sjögren, sclerodermia și tiroidita, apar frecvent în contextul acestei afecțiuni. Keratoconjunctivita sicca (ochi și gură uscate) este observată în 70% din cazuri. De asemenea, pot exista asocierea cu acidoza tubulară renală, glomerulonefrita membranoasă, boala celiacă și pneumonia interstițială.
Anticorpii mitocondriali, determinați în mod obișnuit prin ELISA (cu un titru >1:160), sunt prezenți la peste 95% dintre pacienți, iar anticorpul M2 este specific în proporție de 98%. În plus, pot fi identificați și alți anticorpi nespecifici, precum factor anti-nuclear şi muşchi neted.
Fosfataza alcalină serică crescută reprezintă adesea singura anomalie biochimică hepatică semnificativă.
Nivelele serice crescute de colesterol și IgM pot fi observate.
Ecografia poate evidenția modificări difuze ale arhitecturii ficatului.
Biopsia hepatică dezvăluie caracteristici histologice specifice, inclusiv un infiltrat în spațiile portale, în special cu limfocite și plasmocite. Aproximativ 40% din biopsii arată granuloame. În stadiile timpurii, modificările predomină în zona 1, urmate de deteriorarea și rarifierea duetelor biliare mici cu proliferare ductulară. Se observă fibroza tractelor portale și, în cele din urmă, evoluția către ciroză. Granuloamele hepatice pot fi prezente și în alte afecțiuni, precum sarcoidoza, tuberculoza, schistosomiaza, reacțiile adverse la medicamente, bruceloza și infestarea parazitară, cum ar fi strongiloidoza.
Tabloul clasic al bolii prezintă dificultăți reduse în ceea ce privește diagnosticul, care poate fi confirmat prin biopsie, deși aceasta este necesară doar în cazuri îndoielnice. Un subgrup de pacienți cu modificări histologice specifice PBC, dar cu o serologie tipică pentru hepatita autoimună, este denumit ca având colangită autoimună și răspunde favorabil la tratamentul cu steroizi și azatioprină.
În cazul pacienților icterici, este esențial să se excludă obstrucția biliară extrahepatică prin intermediul ecografiei sau a rezonanței magnetice cu colangiopancreatografie retrogradă magnetică (MRCP).
Acidul ursodeoxicolic, administrat în doza de 10-15 mg/kg, îmbunătățește nivelurile de bilirubină și ale aminotransferazelor. Beneficiile sale sunt evidente în stadiile precoce, în faza asimptomatică a bolii, dar nu aduce niciun beneficiu în cazul bolii avansate. În situația pacienților care nu răspund la acidul ursodeoxicolic, se poate lua în considerare utilizarea acidului obeticholic, însă acest medicament este asociat cu creșterea colesterolului și poate agrava pruritul.
Steroizii pot ameliora modificările biochimice și histologice, dar pot provoca osteoporoză și alte reacții adverse, motiv pentru care nu ar trebui utilizați fără o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor.
Pacienții pot dezvolta malabsorbție pentru vitaminele liposolubile (A, D și K), și, ca urmare, este necesară suplimentarea acestora. Bifosfonații sunt indicați în tratamentul osteoporozei asociate cu boala. Cu toate că nivelurile crescute ale lipidelor serice în PBC nu sunt asociate cu un risc crescut de boală cardiovasculară, strategiile de prevenire a evenimentelor vasculare trebuie personalizate pentru fiecare pacient.
Pruritul asociat cu PBC reprezintă o provocare în gestionare; colestiramina, deși neplăcută la gust, poate fi benefică. Rifampicina, naloxona și naltrexona (antagoniști opioizi) au demonstrat eficiență în controlul pruritului. Atunci când pruritul devine intratabil, plasmafereza sau utilizarea unui sistem molecular recirculant absorbant (MARS – molecular absorbent recirculating system) pot aduce ameliorare.
Datorită lipsei unei terapii medicale eficiente, PBC a devenit o indicație majoră pentru transplantul hepatic.
Fatigabilitatea este o manifestare frecventă și uneori debilitantă în PBC. Până în prezent, nu există o terapie dovedită eficientă pentru această simptomatologie, iar transplantul hepatic nu pare să aducă îmbunătățiri semnificative. Modafinil, un medicament utilizat în tratamentul narcolepsiei, prezintă un potențial promițător în gestionarea oboselii asociate cu PBC, dar trebuie să fie evaluat prin studii randomizate, având în vedere posibilele reacții adverse semnificative și potențialul de dependență.
Complicațiile includ cele asociate cu ciroza hepatică. Pe lângă acestea, se pot dezvolta osteoporoză și, mai puțin frecvent, osteomalacie și polineuropatie.
Perspectiva evoluției bolii variază considerabil. Pacienții asimptomatici sau cei cu prurit minimal pot supraviețui mai mult de 20 de ani. În schimb, cei cu simptome, cum ar fi icterul, pot avea o progresie mai rapidă și pot deceda în termen de 5 ani din cauza insuficienței hepatice sau sângerării varicoase. Prin urmare, transplantul hepatic ar trebui luat în considerare atunci când bilirubina serică se menține persistent peste 100 µmol/L.
Colangita sclerozantă primară (PSC) este o afecțiune hepatică colestatică cronică caracterizată de distrugerea inflamatorie fibrozantă a canalelor biliare atât intrahepatice, cât și extrahepatice. La aproximativ 75% dintre pacienți, PSC este asociată cu o boală inflamatorie intestinală, în special colită ulcerativă, și nu este neobișnuit ca PSC să se manifeste înaintea debutului bolii inflamatorii intestinale.
Deși cauzele acestei afecțiuni nu sunt cunoscute în totalitate, susceptibilitatea genetică pentru PSC este asociată cu haplotipul HLA-A1-B8-DR3. Autoanticorpii pANCA (anticorpi anti-citoplasma polinuclearelor neutrofile) sunt prezenți în serul a aproximativ 60% dintre cazuri. PSC afectează predominant bărbații, cu o vârstă medie de debut de aproximativ 40 de ani. Se observă, de asemenea, PSC secundară la pacienții cu HIV și criptosporidium, iar aceasta poate să apară în urma utilizării necorespunzătoare a ketaminei.
Odată cu extinderea screeningului în rândul pacienților cu boală inflamatorie intestinală, PSC este depistată într-o fază asimptomatică, dar cu modificări ale biochimiei hepatice, în special o creștere a fosfatazei alcaline în ser. Prezentarea simptomatică survine adesea cu prurit persistent, icter și posibil colangită.
Prin utilizarea MRCP, se pot identifica modificările biliare tipice asociate cu PSC. Colangiograma relevă, în mod specific, neregularități ale calibrului căilor biliare, atât intrahepatice, cât și extrahepatice, deși uneori un singur teritoriu poate fi afectat.
Histologia poate aduce o contribuție importantă la diagnostic, evidențiind inflamația în ramurile biliare mici intrahepatice, asociată cu țesut cicatricial, adesea descrisă ca având un aspect caracteristic de „coajă de ceapă”. Aceste modificări histologice pot varia de la infiltrate inflamatorii minore până la stadii avansate de ciroză.
PSC este o afecțiune cu progresie lentă, manifestată prin fluctuații ale simptomelor și testelor biochimice, care evoluează în cele din urmă către ciroză și decompensare hepatică asociată. Colangita recurentă poate apărea în stadiile precursoare ale cirozei. Colangiocarcinomul se dezvoltă în până la 15% dintre cazuri.
Singurul tratament dovedit a fi eficient este transplantul hepatic. Desi acidul ursodeoxicolic, un acid biliar, a fost studiat pe scară largă, nu există dovezi care să susțină beneficiile acestuia. Terapia cu doze mari (30 mg/kg) poate chiar să fie dăunătoare. În cazurile în care leziunile dominante sunt localizate la nivelul căilor biliare extrahepatice, intervențiile endoscopice biliare, precum dilatarea cu balon și plasarea temporară de stenturi, pot rezolva astfel de leziuni.
Colangită sclerozantă primitivă. Colangiogramă endoscopică care ilustrează caracterele tipice ale colangitei sclerozante primitive. Există neregularităţi de calibru ale căilor biliare intrahepatice (IHD). Există, de asemenea, stricturi minore ale căilor biliare extrahepatice la confluenţa dintre calea biliară principală (CBD, coledoc) şi canalul hepatic comun (CHD). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Ciroza poate să apară ca rezultat al obstrucției prelungite (pe parcursul lunilor) a duetelor biliare mari. Printre cauzele acestei obstrucții se numără stenozele căii biliare principale, calculii biliari și colangita sclerozantă. Pentru a evalua arborele biliar, sunt necesare examinări ecografice și MRCP, iar uneori se recurge la ERCP sau, în caz de dificultate în efectuarea abordării endoscopice, la o colangiografie transhepatică percutanată. Aceasta din urmă presupune abordarea canalelor biliare intrahepatice sub ghidaj ecografic, iar orice obstacol identificat trebuie obligatoriu rezolvat.
Hemocromatoza ereditară (HE) reprezintă o afecțiune moștenită caracterizată prin acumularea excesivă de fier în diverse organe, determinând fibroză și insuficiență funcțională a acestora. Există patru tipuri principale de tulburări genetice asociate:
Tipurile 1, 2 și 3 de hemocromatoză se transmit conform unui model autozomal recesiv, în timp ce tipul 4, caracterizat prin exces de ferroportină, se transmite pe cale autozomal dominant.
HE are o prevalență de 1 din 400 la caucazieni (pentru homozigoți), manifestând o expresie fenotipică extrem de variabilă și o frecvență heterozigotă (purtător) de 1 din 10. Este cea mai frecventă tulburare monogenetică în rândul caucazienilor.
Între 85% și 90% dintre cei afectați de hemocromatoza ereditară (HE) sunt homozigoți pentru mutația Cys 282 Tyr, reprezentând astfel forma HFE de tip 1. O a doua mutație, His 63 Asp (H63D), este prezentă la 25% din populație și este caracterizată printr-un dezechilibru de înlănțuire genetică cu mutația Cys 282 Tyr. O altă formă de hemocromatoză, cunoscută sub numele de tip 3, este întâlnită în sudul Europei și este asociată cu receptorul izoform al transferinei, denumit TfR2. Celelalte tipuri, precum cele legate de ferroportină (tipul 4) și formele juvenile (2A și 2B), sunt mult mai rare.
Factori precum aportul alimentar de fier și agenții chelatori, cum ar fi acidul ascorbic, pot influența evoluția bolii. Supraîncărcarea cu fier poate fi observată și la alcoolici; totuși, este important de menționat că excesul de alcool în sine nu provoacă HE, deși există un istoric de consum excesiv de alcool la aproximativ 25% dintre pacienți.
Mecanismul agresiunii
Proteina codată de gena HFE interacționează cu receptorul 1 al transferinei, care joacă un rol în absorbția intestinală a fierului. În cazul hemocromatozei, fierul este absorbit în exces de către celulele mucoasei intestinale, depășind capacitatea de legare a transferinei.
Hepcidina, o proteină sintetizată în ficat, are un rol central în controlul absorbției fierului. Nivelul hepcidinei crește în stările de deficit de fier și scade în cazul supraîncărcării cu fier. Mutațiile menționate perturbă expresia hepcidinei, determinând internalizarea ferroportinei și provocând o acumulare neinhibată de fier.
În hemocromatoza HFE, expresia hepatică a genei hepcidinei este redusă, favorizând astfel acumularea hepatică de fier. Excesul de fier este, astfel, asimilat treptat de ficat și alte țesuturi pe parcursul unui interval îndelungat de timp. Există premise că fierul în sine reprezintă factorul precipitant al fibrozei hepatice.
Circulaţia fierului din enterocitul duodenal către şi dinspre ficat, celule roşii şi macrofage reticuloendoteliale, Aproximativ 1-2 g de fier este absorbit din intestin şi circulă legat de transferină. Celulele reticuloendoteliale distrug eritrocitele îmbătrânite si eliberează fierul în circulatie pentru a fi apoi depozitat ca feritină în ficat. Ficatul este locul principal de producţie al hormonului peptidic hepcidină. Hepcidina blochează eliberarea fierului din eritrocite şi macrofage degradând exportatorul de fier transferina. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
La pacienții simptomatici, conținutul total de fier în organism se situează între 20-40 g, comparativ cu 3-4 g la o persoană normală. Fierul este acumulat în mod deosebit în ficat și pancreas (între 50 și 100 de ori față de valoarea normală), dar și în alte organe, precum glandele endocrine, inimă și tegumente.
În cazurile de hemocromatoză constituită, ficatul prezintă depuneri extinse de fier și fibroză. În stadiile incipiente, fierul este depozitat în hepatocitele periportale, mai ales în lizozomii pericanaliculari. Ulterior, se distribuie pe scară largă în toate zonele acinare, epiteliul duetelor biliare, celulele Kupffer și țesutul conjunctiv. Ciroza devine o caracteristică tardivă.
Nodul cirotic în hemocromatoză. Reţineţi supraîncărcarea cu fier (albastru). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Evoluția bolii este influențată de mai mulți factori, printre care genul, aportul alimentar de fier, prezența substanțelor hepatotoxice asociate (în special alcoolul) și genotipurile individuale. Manifestările clinice sunt mai frecvente la bărbați, iar incidența redusă la femei este probabil explicată prin pierderea fiziologică ciclică de sânge și un aport alimentar mai mic de fier. Majoritatea persoanelor afectate se află în deceniul al cincilea al vieții. Triada clasică, reprezentată de pigmentarea bronzantă a pielii (datorată depunerii melaninei), hepatomegalie și diabet zaharat, este întâlnită doar în cazurile de supraîncărcare semnificativă cu fier.
Hipogonadismul secundar disfuncției hipofizare este cea mai frecventă tulburare endocrină, iar deficitele și ale altor hormoni hipofizari sunt de asemenea constatate, cu toate că deficitele endocrine simptomatice, cum ar fi pierderea libidoului, sunt rare. Manifestările cardiace, în special insuficiența cardiacă și aritmiile, sunt frecvente, mai ales la pacienții tineri. Pirofosfatul de calciu se depune asimetric atât în articulațiile mari, cât și în cele mici (condrocalcinoză), contribuind la apariția unei artropatii. Relația exactă dintre condrocalcinoză și depunerea de fier este încertă.
Circa 30% dintre indivizii cu ciroză vor dezvolta carcinom hepatocelular (HCC). Cu toate acestea, apariția HCC a fost rară la pacienții non-cirotici la care s-au eliminat depozitele excesive de fier. Este crucial un diagnostic precoce în cazul HCC.
Concentrația serică a fierului este crescută (>30 µmol/L) în 90% din cazuri, cu o scădere a fierului siderofil și o saturație a transferinei de >45%.
Feritina serică este crescută, de obicei, la valori >500 µg/L sau 240 nmol/L.
Parametrii biochimiei hepatice sunt adesea normali, chiar și în prezența cirozei.
Persoanele heterozigoțe pot prezenta teste biochimice normale sau ușoare creșteri ale saturației transferinei (>45%) sau ale feritinei serice, de obicei, la valori >400 µg/L.
În cazul în care investigațiile legate de metabolismul fierului prezintă anomalii, se recomandă efectuarea de teste genetice.
Biopsia hepatică nu este întotdeauna esențială pentru diagnostic, dar devine utilă pentru evaluarea dimensiunii leziunilor țesuturilor, determinarea concentrației de fier în țesut și măsurarea concentrației hepatice de fier (o valoare mai mare de 180 µmol/g în greutatea uscată a fragmentului de biopsie hepatică indică hemocromatoză).
Depunerile ușoare de fier în parenchim la pacienții cu alte forme de ciroză, în special cele cauzate de consumul excesiv de alcool, pot genera adesea confuzii cu hemocromatoza ereditară homozigotă reală.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) relevă o diminuare semnificativă a intensității semnalului în ficat și pancreas datorită efectului paramagnetic al feritinei și hemosiderinei. Tehnica specială GRE (gradient recalled echo), puternic ponderată T2, poate detecta toate încărcăturile hepatice cu fier semnificative din punct de vedere clinic (cu valori peste 60 µmol/g de ficat). În cazul încărcării secundare cu fier (hemosideroză), care implică celulele reticuloendoteliale, pancreasul rămâne neafectat, facilitând astfel distincția între cele două afecțiuni.
Flebotomia cu emisie de sânge
Aceasta îmbunătățește durata de viață și poate reduce deteriorarea țesuturilor; riscul de carcinom hepatocelular persistă dacă ciroza este prezentă. Toți pacienții trebuie să elimine excesul de fier cât mai rapid posibil. Acest lucru se realizează prin flebotomie, cu extragere de sânge de 500 ml, efectuată de două ori pe săptămână timp de până la 2 ani, adică 160 de unități cu 250 mg de fier pe unitate, echivalent cu 40 g de fier eliminat.
În timpul flebotomiei, trebuie monitorizate nivelurile serice de fier, feritină și volumul eritrocitar mediu (VEM, mean corpuscular volume). Valorile acestora scad doar atunci când fierul disponibil este epuizat. Pentru a preveni reacumularea fierului, sunt necesare trei sau patru flebotomii pe an. Feritina serică trebuie menținută în limite normale.
Manifestările bolii se ameliorează sau dispar, cu excepția diabetului, atrofiei testiculare și condrocalcinozei. La pacienții diabetici, necesarul de insulină scade adesea. Suplimentarea cu testosteron este adesea utilă.
În cazul puținilor pacienți care nu tolerează flebotomia (din cauza afecțiunilor cardiace severe sau a anemiei), terapia de chelare cu desferoxamină prin perfuzie, atât intermitentă, cât și continuă, a demonstrat beneficii în eliminarea excesului de fier.
Screening
În fiecare situație de hemocromatoză ereditară, toți membrii familiei de gradul întâi ar trebui să fie evaluați pentru a depista boala în stadiile incipiente, chiar în faza asimptomatică. Analiza mutației HFE este efectuată în combinație cu măsurarea saturației transferinei și a nivelului de feritină serică. În rândul populației generale, determinarea nivelurilor serice de fier și saturația transferinei reprezintă cele mai precise și mai economice teste disponibile.
Cuprul provenit din alimente este, în mod obișnuit, absorbit în stomac și în segmentul proximal al intestinului subțire. După absorbție, cuprul călătorește către ficat, legat de albumină. În ficat, acesta este integrat în apoceruloplasmină, formând ceruloplasmina, o glicoproteină sintetizată în ficat și eliberată în circulația sanguină. Cantitatea de cupru nefolosit este eliminată prin bilă și excretată în materiile fecale.
Boala Wilson reprezintă o afecțiune metabolică congenitală extrem de rară care duce la acumularea excesivă de cupru în diverse organe, inclusiv ficat, nucleii bazali ai creierului și cornee. Această afecțiune are potențialul de a fi tratată, iar toți pacienții tineri cu afecțiuni hepatice ar trebui să fie investigați pentru detectarea acestei tulburări.
Boala Wilson reprezintă o afecțiune autozomal recesivă, caracterizată de un defect molecular la nivelul unei ATPaze transportatoare de cupru, codificată de gena ATP7B, situată pe cromozomul 13. Prevalența acestei afecțiuni variază între 1 din 30.000 și 1 din 100.000 de persoane. S-au identificat peste 300 de mutații, cea mai frecventă fiind His 1069 Gly (H1069Q), prezentă la aproximativ 50% din pacienții de origine caucaziană. Această mutație este rară în India și Asia. Boala Wilson este răspândită la nivel global, în special în țările în care consanguinitatea este frecventă.
Tulburarea afectează atât încorporarea cuprului în proceruloplasmină, determinând scăderea nivelului seric al ceruloplasminei, cât și excreția biliară a cuprului. Reducerea ceruloplasminei serice este observată la peste 80% dintre pacienți, însă aceasta nu este modificarea responsabilă pentru acumularea de cupru. Mecanismul exact al insuficienței în excreția de cupru nu este încă pe deplin elucidat.
Histologia hepatică nu furnizează un diagnostic precis și poate varia de la cea a unei hepatite cronice până la ciroză macronodulară. Colorațiile pentru cupru indică o distribuție periportală, însă această observație nu este suficientă pentru un diagnostic definitiv. Se observă deteriorarea nucleilor din regiunea de bază a creierului, cu formarea de cavități, degenerarea tubulară la nivel renal și eroziuni osoase.
Copiii, în general, se prezintă cu probleme hepatice, în timp ce adulții tineri manifestă mai frecvent simptome neurologice precum tremor, disartrie, mișcări involuntare și, în cele din urmă, demență. Boala hepatică poate varia de la episoade de hepatită acută, în special în cazul copiilor (care pot progresa către insuficiență hepatică acută), până la hepatită cronică sau ciroză.
Semnele tipice includ cele ale unei boli hepatice cronice însoțite de manifestările neurologice ale afectării nucleilor bazali. Un semn specific este inelul Kayser-Fleischer, rezultat din acumularea de cupru în membrana lui Descemet din cornee. Se prezintă sub forma unui pigment brun-verzui la joncțiunea sclerocorneană și adesea necesită examinarea cu o lampă cu fantă pentru a fi identificat. La copiii mici, acest semn poate să lipsească.
Cuprul seric (cupremia) și ceruloplasmina sunt adesea reduse, dar pot rămâne în limite normale.
Cuprul urinar (cupruria) este de obicei crescut, situându-se între 100 și 1000 µg în 24 de ore (1,6-16 µmol); în comparație cu valorile normale, care sunt sub 40 µg (0,6 µmol).
Biopsia hepatică furnizează informații diagnostice relevante prin evaluarea cantității de cupru din țesutul hepatic (>250 µg la greutate uscată), cu mențiunea că niveluri ridicate de cupru pot fi întâlnite și în cazul colestazei cronice.
Hemoliza și anemia pot să apară.
Analiza genetică este uneori limitată, dar anumiți exoni selectați sunt investigați în funcție de grupurile de populație.
Tratamentul pe termen lung cu penicilamină, în doza de 1-1,5 g zilnic, se dovedește eficient pentru chelarea cuprului. În cazul în care tratamentul începe în stadii incipiente, se poate observa o îmbunătățire clinică și biochimică. Monitorizarea nivelului de cupru urinar este esențială, iar doza de medicament poate fi redusă după 2-3 ani. Aproximativ 10% din cazuri pot experimenta reacții adverse grave, precum erupții cutanate, leucopenie, modificări ale pielii și leziuni renale.
Trientina (în doza de 1,2-1,8 g/zi) și acetatul de zinc (în doza de 150 mg/zi) sunt utilizate în terapia de întreținere și pentru cazurile asimptomatice. Toți membrii familiei, inclusiv frații și copiii pacienților, ar trebui să fie investigați (analiza mutației ATP78 poate fi utilă). Tratamentul cu zinc se poate administra chiar și în cazul pacienților asimptomatici, dacă există dovezi ale acumulării de cupru. De asemenea, se recomandă o dietă săracă în cupru, cu excluderea alimentelor precum ciocolata și arahidele.
Identificarea timpurie a bolii și implementarea unui tratament eficient au contribuit la îmbunătățirea prognosticului. Cu toate acestea, leziunile neurologice rămân permanente. În cazul insuficienței hepatice acute sau al cirozei decompensate, se impune recurgerea la transplantul hepatic.
Uneori, se observă o asociere între deficitul de alfa-1-antitripsină (al-AT) și afecțiuni precum boala hepatică și emfizemul pulmonar, mai ales la persoanele care fumează. Ca membru al familiei de inhibitori de serin protează sau superfamilie serpină, al-AT este o glicoproteină. Deficitul de al-AT reprezintă o afecțiune genetică, iar 1 din 10 nord-europeni poartă o genă anormală.
Al-AT este o proteină de fază acută cu o masă moleculară de 52 kDa și 394 de aminoacizi, fiind sintetizată în ficat și reprezentând 90% din alfa-globulina serică evidențiată în electroforeză. Principalul său rol constă în inhibarea enzimei proteolitice neutrofil elastază.
Gena asociată acestei proteine este localizată pe cromozomul 14. Variantele genetice ale al-AT sunt clasificate în funcție de mobilitatea lor electroforetică ca medie (M), lentă (S) sau foarte lentă (Z). Genotipul normal este inhibitor de protează MM (Pi MM), homozigotul pentru Z este PiZZ, iar heterozigoții sunt PiMZ și PiSZ. Variantele S și Z rezultă din înlocuirea acidului glutamic cu un singur aminoacid în pozițiile 264 și, respectiv, 342 ale polipeptidei. Acest lucru determină o scădere în sinteza și secreția hepatică a proteinei, ca urmare a interacțiunii nespecifice a proteinei reactive din bucla centrală cu foi pliate specifice structurii secundare a proteinei (polimerizarea structurii în foaie pliată).
Modul în care aceste aspecte contribuie la boala hepatică rămâne incert. Se presupune că eșecul în secreția proteinei anormale poate duce la acumularea acesteia în ficat, generând astfel leziuni hepatice.
Cea mai mare parte a pacienților afectați de boala clinică prezintă un fenotip PiZZ și sunt, în general, homozigoți. Unii dintre aceștia pot manifesta simptome încă din copilărie, fiind necesar un transplant hepatic. Aproximativ 10-15% dintre pacienții adulți vor evolua către ciroză, de obicei după vârsta de 50 de ani, iar 75% vor experimenta probleme respiratorii. În jur de 5% dintre pacienți decedează din cauza bolii hepatice. Riscul de a dezvolta boală hepatică în cazul heterozigoților (de exemplu, PiSZ sau PiMZ) este redus.
Concentrația serică a alfa-antitripsinei este redusă la 10% din nivelul normal în fenotipurile PiZZ și la 60% din normal în varianta S. Analiza histologică relevă prezența în hepatocitele periportale a globulelor rezistente la diastază, conținând alfa-antitripsină și prezentând colorație pozitivă cu acid periodic Schiff (PAS). Fibroza și ciroza pot fi de asemenea identificate în aceste cazuri.
Nu există o terapie specifică pentru boala hepatică asociată cu deficitul de alfa-antitripsină, iar tratamentul se concentrează pe gestionarea complicațiilor hepatice. În cazul pacienților cu decompensare hepatică, este recomandată evaluarea pentru transplant hepatic, iar renunțarea la fumat este o măsură importantă.
Acest text nu poate fi copiat.
