Anemia reprezintă o condiție în care nivelul hemoglobinei din sânge este mai mic decât nivelul de referință corespunzător vârstei și sexului individului.
Variațiile concentrației de hemoglobină pot apărea ca rezultat al schimbărilor în volumul plasmatic:
Anemia poate fi clasificată în diverse moduri. De exemplu, poate fi grupată în funcție de cauză, inclusiv scăderea producției sau creșterea distrugerii eritrocitelor, sau poate fi împărțită în categorii de cauze moștenite sau dobândite. Această clasificare a diferitelor tipuri de anemie se bazează pe VEM (Volumul Eritrocitar Mediu).
În mod obișnuit, anemiile sunt descrise ca:
Deși această clasificare are o bază biologică validă, unele tipuri de anemie pot să se încadreze în mai multe categorii.
Modificările hemoglobinei în relaţie cu plasma (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Clasificarea anemiei (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Pacienții care suferă de anemie pot să nu prezinte simptome evidente. Un nivel ușor scăzut al hemoglobinei permite organismului să compenseze din punct de vedere hemodinamic și să îmbunătățească capacitatea de transport a oxigenului în sânge. O creștere a nivelului de 2,3-BPG (2,3-bisfosfoglicerat) determină o deplasare a curbei de disociere a oxigenului spre dreapta, ceea ce face ca eliberarea oxigenului în țesuturi să fie mai eficientă. Cu toate acestea, atunci când pierderea de sânge are loc rapid, pot apărea simptome mai severe, în special la persoanele în vârstă.
Simptomele anemiei sunt, în general, nespecifice și pot include:
Anemia poate agrava problemele cardiorespiratorii, în special la persoanele în vârstă. De exemplu, poate precipita angina pectorală sau claudicația intermitentă. O modalitate eficientă de a evalua efectele anemiei este observarea modului în care dispneea se manifestă la diferite niveluri de efort fizic, cum ar fi mersul pe o suprafață plană sau urcarea unei scări.
Câteva din semnele generale sunt:
Semnele specifice observate în diferitele tipuri de anemie includ:
Este important de menționat că anemia, în cea mai mare parte, este o afecțiune secundară, motiv pentru care este crucial să se investigheze întotdeauna cauza subiacentă a acesteia.
O scădere a nivelului de hemoglobină trebuie întotdeauna evaluată prin următoarele investigații:
În situația în care se observă două grupuri distincte de celule roșii în frotiu, se spune că acesta prezintă dimorfism eritrocitar. Acest fenomen poate fi observat, de exemplu, la pacienții cu „deficiențe duble”, adică atunci când există o deficiență combinată de fier și de folat, cum ar fi în cazul bolii celiace sau în urma tratamentului cu suplimente de fier la pacienții cu anemie. Celulele roșii mai vechi pot prezenta modificări asociate cu aceste deficiențe, în timp ce celulele roșii nou produse au o morfologie normală. Populațiile de celule roșii cu dimorfism pot fi, de asemenea, observate după transfuziile de sânge.
Examinarea măduvei osoase este un pas important pentru completarea investigațiilor asupra anomaliilor observate în frotiul de sânge periferic:
Examinarea măduvei osoase permite evaluarea următoarelor aspecte:
Se explică tehnica pacientului şi se obţine consinţământul acestuia.
Cel mai adesea, anemia microcitară apare ca o consecință a deficienței de fier, care este cea mai comună cauză de anemie la nivel global, afectând aproximativ 30% din populația mondială. Acest fenomen are loc din cauza capacității limitate a organismului de a absorbi fierul și din cauza pierderilor frecvente de fier cauzate de sângerări. Deși organismul conține o cantitate semnificativă de fier, cea mai mare parte a acestuia se află sub formă de fier feric (Fe3+), care este insolubil și are o biodisponibilitate scăzută. Fierul feros (Fe2+) este absorbit mai eficient.
Alte cauze ale anemiei hipocrome microcitare includ defecte în producția de globină, cum ar fi talasemia, sau în sinteza hemului, caz în care vorbim despre anemie sideroblastică. Atunci când anemia asociată cu boli cronice persistă pe termen lung, restricția de fier duce la scăderea volumului eritrocitar mediu (VEM), iar anemia devine microcitară.
În mod obișnuit, dieta zilnică din Marea Britanie furnizează în jur de 15-20 mg de fier, iar din această cantitate, în mod normal, doar aproximativ 10% este absorbită de organism. Totuși, absorbția fierului poate crește la aproximativ 20-30% în cazul deficienței de fier și în timpul sarcinii.
Fierul non-heminic se găsește în principal în alimente precum cerealele, care sunt de obicei fortificate cu fier, reprezentând cea mai mare parte a aportului alimentar de fier. Pe de altă parte, fierul heminic provine din hemoglobina și mioglobina din carnea roșie sau din organele animale. Este important de menționat că fierul heminic este absorbit mai eficient în comparație cu fierul non-heminic, iar biodisponibilitatea acestuia din urmă este puternic influențată de alte componente alimentare.
Fierul heminic din dieta noastră este absorbit mai rapid decât fierul non-heminic provenit din legume și cereale. Cea mai mare parte a absorbției fierului are loc în prima parte a intestinului subțire, cu capacitatea de absorbție redusă în partea distală a acestuia. Un transportator important pentru fierul heminic este HCP1 (proteina transportoare de hem 1), care este expresată în special în duoden. Reglarea pozitivă a acestei proteine are loc în condiții de hipoxie și deficit de fier. Un procent al fierului heminic poate fi absorbit intact în circulație prin intermediul a două proteine exportatoare, respectiv BCRP (breast cancer resistant protein) și FLVCR (feline leukaemia virus subgroup C).
În ceea ce privește absorbția fierului non-heminic, aceasta se desfășoară în duoden. Fierul non-heminic este dizolvat în prezența pH-ului scăzut din stomac și este redus de la forma ferică la forma feroasă sub acțiunea unei enzime numite reductaza ferica. Celulele din criptele duodenale au capacitatea de a detecta necesarul de fier al organismului și de a păstra aceste informații pe măsură ce se maturează în celule care ulterior vor absorbi fierul în vilozitățile intestinului subțire. Acest proces implică o proteină numită transportorul de metal divalent 1 (DMT1) sau proteina macrofagă asociată rezistenței naturale (NRAMP2), care transportă fierul (și alte metale) de pe suprafața apicală (luminală) a celulelor mucoasei intestinului subțire, încorporându-l în interiorul acestora.
După ce pătrunde în celulele mucoasei intestinale, fierul poate urma două căi: fie este transportat prin celulă pentru a ajunge în circulația sanguină, fie este stocat sub formă de feritină. Factorul determinant în această alegere este nivelul de fier detectat în organism înainte de dezvoltarea celulei care preia fierul din cripta intestinală. Atunci când celulele mucoase intestinale sunt distruse, fierul stocat sub formă de feritină va fi eliberat în lumenul intestinal, reglând astfel echilibrul fierului.
Mecanismul de transport al fierului prin suprafața bazolaterală a celulelor mucoasei intestinale în interiorul acestora implică o proteină transportoare numită feroproteina 1 (FPN-1), care conține un element sensibil la fier (IRE – iron-responsive element). Pentru funcționarea corectă a acestei proteine transportoare, este necesară o altă proteină dependentă de cupru numită hefestină.
Conținutul de fier din organism este strâns reglat prin controlul absorbției acestuia, însă nu există un mecanism fiziologic pentru eliminarea excesului de fier. Molecula cheie care reglează absorbția fierului este hepcidina, o peptidă formată din 25 de aminoacizi și produsă în ficat. Hepcidina acționează prin reglarea activității proteinei care exportă fierul, feroportina, prin legarea de aceasta, provocând internalizarea și degradarea ei. Aceasta duce la scăderea efluxului de fier din țesuturile care îl exportă în circulația sanguină. Prin urmare, nivelurile crescute ale hepcidinei, care apar în stări inflamatorii sub influența citokinelor inflamatorii precum IL-6, vor suprima absorbția fierului prin distrugerea feroportinei. În schimb, nivelurile scăzute de hepcidină, cum ar fi cele din anemie sau în condiții de hipoxie, vor stimula absorbția fierului. De exemplu, în cazul pacienților cu hemocromatoză (o afecțiune caracterizată de acumularea excesivă de fier în organism), mutațiile genelor HFE, HJV și TfR2 duc la o scădere a sintezei hepcidinei. Astfel, în celulele intestinale, un deficit de hepcidină permite legarea unui număr mai mic de molecule de feroportină, ceea ce duce la eliberarea unei cantități mai mari de fier în circulația sanguină.
Cauzele asociate cu anemiile caracterizate prin eritropoieză ineficientă, precum talasemia, care sunt însoțite de absorbție excesivă și inadecvată a fierului, au fost mult timp un mister. Cu toate acestea, s-a descoperit că acest fenomen se datorează unei scăderi a nivelului hepcidinei și creșterii nivelului de feroportină, sub influența unui hormon recent identificat numit eritroferon (Erfe), care este produs de eritroblastele aflate în dezvoltare.
Nivelul normal al fierului seric se situează în intervalul de aproximativ 13-32 μmol/L, și prezintă variații pe parcursul zilei, cu valori mai ridicate în dimineața devreme. Cu toate acestea, valoarea fierului seric în sine are utilitate clinică limitată în evaluarea cantității totale de fier din organism.
Fierul este transportat în circulație legat de o proteină numită transferină, care este o globulină de tip β produsă de ficat. Fiecare moleculă de transferină poate lega doi atomi de fier feric, dar în mod obișnuit, doar aproximativ o treime din capacitatea de legare este utilizată. Cea mai mare parte a fierului care se găsește legat de transferină provine din macrofagele din sistemul reticuloendotelial, și nu din fierul absorbit la nivel intestinal. Aceste macrofage reciclează fierul obținut din hemoglobina eritrocitelor senescente atunci când acestea sunt distruse. Fierul legat de transferină se atașează ulterior de receptorii specifici ai eritroblaștilor și reticulocitelor din măduva osoasă, iar apoi este introdus în eritrocite și folosit pentru sinteza hemoglobinei.
La un bărbat adult, aproximativ 20 mg de fier, obținut în principal din descompunerea eritrocitelor în macrofagele sistemului reticuloendotelial, sunt încorporați în hemoglobină în fiecare zi.
Aproximativ două treimi din cantitatea totală de fier din organism se găsesc în circulație, fiind prezenți sub formă de hemoglobină, cu o concentrație de aproximativ 2,5-3 grame la un bărbat adult sănătos. Restul fierului se găsește în diverse țesuturi, inclusiv în celulele reticuloendoteliale, hepatocite și celule musculare scheletice, cu o cantitate totală variind între 500-1 500 mg. Aproximativ două treimi din acest fier sunt stocate sub formă de feritină, iar o treime sub formă de hemosiderină. Există, de asemenea, cantități mici de fier în plasmă (aproximativ 4 mg legat de transferină), în mioglobină și în diferite enzime.
Feritina reprezintă un complex hidrosolubil format prin asocierea fierului cu o proteină. Ea poate fi mobilizată mai ușor decât hemosiderina pentru sinteza hemoglobinei. Concentrația de feritină din plasmă este relativ mică și crește proporțional cu gradul de încărcare a fierului din organism, dar poate crește semnificativ în caz de infecții sau inflamații, devenind o proteină de fază acută.
Hemosiderina este un complex insolubil format prin asocierea fierului cu o proteină și se găsește în macrofagele din măduva osoasă, ficat și splină. Spre deosebire de feritină, hemosiderina poate fi vizualizată la microscop în secțiuni tisulare, folosind o tehnică de colorare numită Perls.
Zilnic, organismul pierde în mod obișnuit între 0,5 și 1,0 mg de fier prin materiile fecale, urină și transpirație. Femeile pierd, în medie, aproximativ 0,5-0,7 mg de fier pe zi prin sângerările menstruale, care însumează în jur de 30-40 ml de sânge lunar. Pierderea de sânge prin menstruație care depășește 100 ml, de obicei, conduce la deficiență de fier, deoarece aceste pierderi nu pot fi compensate, chiar și cu o absorbție crescută de fier de la nivelul intestinului. Necesarul de fier este, de asemenea, crescut în perioadele de creștere (aproximativ 0,6 mg/zi) și în timpul sarcinii (1-2 mg/zi). La adulții sănătoși, conținutul de fier al corpului rămâne relativ stabil.
Creșterea conținutului de fier din organism, cunoscută sub numele de hemocromatoză, poate fi clasificată în trei categorii:
Absorbția fierului (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
(A) Reglarea absorbţiei fierului intestinal. Celulele absorbante de fier ale epiteliului duodenal îşi au originea în criptele intestinale, migrând spre vârful vilozităţilor, pe măsură ce se diferenţiază (axa de maturare). Absorbţia fierului intestinal este reglementată prin cel puţin trei mecanisme independente, cu toate că proteina numită hepcidină este esenţială. În primul rând, absorbţia fierului este influenţată de aportul recent de fier (reglator dietetic). După un bolus alimentar mare, celulele absorbante sunt rezistente la absorbţia fierului timp de câteva zile. În al doilea rând, absorbţia fierului poate fi modulată considerabil ca răspuns la depozitele de fier din corp (reglatorul depozitelor). În al treilea rând, un semnal comunică intestinului starea eritropoiezei de la nivelul măduvei osoase (reglator al eritropoiezei).
(B) Celulele de la nivelul criptelor duodenale percep cantitatea de fier din organism prin legarea transferinei la complexul genic HFE/B2M/TfR1. Enzimele citosolice schimbă starea oxidativă a fierului de la feric (Fe3+) la cel feros (Fe2+). O scădere a concentraţiei de fier a celulelor criptice reglează transportorul metalic divalent (DMT1) în sensul creșterii acestuia. Acest lucru creşte pe măsură ce celulele criptelor migrează spre vilozităţi şi devin celule absorbante mature.
(C) Celula apicală. Fierul dietetic este redus de la starea ferică la cea feroasă prin reductaza ferică a marginii în perie DMTI facilitează absorbţia fierului din lumenul intestinal. Proteinele de export, de ex. feroportina 1 şi hefestina, transferă fierul din enterocit în circulaţie, în funcţie de nivelul hepcidinei. O a doua cale absoarbe fierul heminic intact în circulaţie prin BRCP (breast cancer resistent protein) şi FLVCR(feline leukemia virus subgrupe); B2 M, β2 -microglobulină; FLVCR (feline leukemia virus subgrupe); HCP1, proteină purtătoare de hem-1; HFE, gena hemocromatozei ereditare; TfRl, receptor al transferinei.
Factorii care influenţează absorbţia fierului:
În general, următoarele caracteristici clinice, care sunt bine cunoscute, sunt observate de obicei numai în cazurile cu deficit de fier prelungit:
Diagnosticul anemiei cauzate de deficitul de fier se bazează pe istoricul clinic al pacientului, care ar trebui să includă întrebări referitoare la alimentație, utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, care pot provoca sângerări gastro-intestinale), și prezența sângelui în materiile fecale (care poate indica prezența hemoroizilor sau a unui carcinom al intestinului inferior). În cazul femeilor, este important să se colecteze o anamneză detaliată cu privire la durata menstruațiilor, prezența cheagurilor și utilizarea absorbantelor sau tampoanelor sanitare (unde 3-5 pe zi sunt considerate normale).
Evaluarea deficitului de fier se bazează pe mai multe investigații clinice și de laborator, care pot include următoarele:
Celule microcitare hipocrome pe un frotiu sanguin. Se pot observa poikilocitoza (variaţia formei) şi anizocitoza (variaţia dimensiunilor). (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Prezenţa anemiei cu microcitoză şi hipocromie nu indică neapărat un deficit de fier. Alte cauze frecvente sunt talasemia, anemia sideroblastică şi anemia din bolile cronice, în aceste tulburări depozitele de fier fiind normale sau crescute.
Anemia microcitară; diagnostic diferențial
Managementul adecvat al deficitului de fier implică identificarea și tratarea cauzei subiacente a anemiei, precum și administrarea corectă a suplimentelor de fier pentru a corecta anemia și a reîncărca depozitele de fier. Pacienții anemici care sunt tratați cu fier ar trebui să-și crească nivelul hemoglobinei cu aproximativ 10 g/L pe săptămână, cu excepția cazurilor în care există alți factori care afectează nivelul hemoglobinei, cum ar fi sângerarea.
Fierul oral este suficient în majoritatea cazurilor. Cel mai eficient preparat de fier este sulfatul feros. Un comprimat de 200 mg furnizează 60 mg de fier elementar. Efectele secundare, cum ar fi greața, diareea sau constipația, sunt destul de frecvente, ceea ce poate duce la o complianță redusă la tratament, în special atunci când se prescrie doza standard de 200 mg de trei ori pe zi. Dovezi recente sugerează că nivelul seric de hepcidină crește rapid după administrarea unei doze de fier oral, ceea ce poate suprima absorbția dozelor ulterioare. Studii viitoare vor determina dacă administrarea optimă a fierului necesită dozare zilnică, în zile alternative sau chiar la intervale de trei zile. Pentru a optimiza absorbția, comprimatele de fier pot fi administrate cu un pahar de suc de portocale (vitamina C ajută la transformarea fierului feric în fier feros, facilitând absorbția), în timp ce taninurile din ceai pot inhiba absorbția fierului și ar trebui evitate.
În țările în curs de dezvoltare, administrarea de tablete cu fier și îmbogățirea alimentelor cu acest mineral sunt abordări principale pentru a reduce deficitul de fier. Cu toate acestea, programele de suplimentare cu fier au avut adesea succes limitat din cauza compliancei scăzute și au existat preocupări cu privire la creșterea riscului de infecții în populațiile în care malaria și alte parazitoze sunt endemice.
Fierul oral trebuie administrat pe o perioadă suficient de lungă pentru a corecta nivelul hemoglobinei și pentru a reîncărca depozitele de fier, ceea ce poate dura până la 6 luni. Cauzele cele mai frecvente ale eșecului tratamentului cu fier oral includ:
Aceste posibilități ar trebui luate în considerare înainte de a recurge la administrarea fierului parenteral (injectabil). Cu toate acestea, fierul parenteral poate fi indicat pentru cei cu intoleranță la preparatele orale, malabsorbție severă sau boli cronice, cum ar fi bolile inflamatorii intestinale. Depozitele de fier sunt reîncărcate mult mai rapid după administrarea parenterală a fierului comparativ cu cea orală, dar răspunsul hematologic la tratament nu este mai rapid. Fierul parenteral poate fi administrat prin infuzie lentă intravenoasă sub diverse forme chimice de fier, cum ar fi fierul dextran cu greutate moleculară mică, fierul sucroză, carboximaltoză ferică sau izomaltozida de fier 1000. Administrarea fierului oral trebuie întreruptă în cazul administrării fierului parenteral.
Unul dintre cele mai comune tipuri de anemie, mai ales în rândul pacienților spitalizați, este anemia asociată bolilor cronice. Această formă de anemie apare la persoanele cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi:
În astfel de situații, există o reducere a eliberării fierului din depozitele măduvei osoase necesară pentru producția eritroblastelor, o reacție inadecvată a eritropoietinei la anemie și o scădere a duratei de viață a eritrocitelor.
În acest context, nivelurile crescute de hepcidină joacă un rol important. Deoarece numeroase agenti patogeni depind de fier pentru a se multiplica, creșterea nivelului de hepcidină și sechestrarea fierului din circulație ca răspuns la infecție și inflamație sunt benefice în evoluția infecției. Calitatea interleukinei-6 (IL-6) produsă în timpul infecției este un stimulent puternic al expresiei hepcidinei. Cu toate acestea, afecțiunile inflamatorii cronice duc la creșterea nivelului de hepcidină, ceea ce se traduce printr-un aport redus de fier la nivel medular și, ca urmare, prin anemie. Măsurarea nivelului de hepcidină este un test util pentru a distinge între anemia din bolile cronice și cea cauzată de deficit de fier.
Nivelul de fier seric și capacitatea totală de legare a fierului (CTLF) sunt reduse, în timp ce nivelul feritinei serice este normal sau crescut ca reacție la procesul inflamator. Nivelul receptorului solubil al transferinei rămâne în limitele normale. Fierul poate fi identificat prin colorații în frotiul de sânge medular, dar nu este vizibil în eritroblaștii aflați în dezvoltare. Pacienții nu răspund la tratamentul oral cu fier și, în general, tratamentul vizează boala de bază, cu toate că administrarea intravenoasă de fier poate fi utilă. În cazul anemiei asociate bolilor renale și, ocazional, în cazul bolilor inflamatorii (cum ar fi artrita reumatoidă și bolile inflamatorii intestinale), terapia cu eritropoietină recombinantă poate fi utilizată.
Anemiile sideroblastice sunt afecțiuni ereditare sau dobândite caracterizate prin prezența unei anemii refractare (care nu răspunde la o simplă suplimentare cu fier), prezența unui număr variabil de celule hipocrome în sângele periferic și acumularea excesivă de fier, precum și prezența sideroblaștilor inelari în măduva osoasă. Unul dintre semnele distinctive ale anemiilor sideroblastice este prezența sideroblaștilor inelari. Aceștia sunt caracterizați de acumularea de fier în mitocondrii, ca urmare a unei sinteze anormale a hemului, formând un inel de granule de fier în jurul nucleului, acest aspect fiind evident prin reacția Perls. De asemenea, frotiul sanguin prezintă adesea modificări dimorfice, iar sinteza deficitară a hemului este responsabilă pentru celulele microcitare și hipocrome.
Anemiile sideroblastice pot fi moștenite ca o boală legată de cromozomul X, care este transmisă mai ales de la mame la fii, sau pot avea o formă de transmitere autozomală recesivă. În cazul formei legate de cromozomul X, apare un defect structural în enzima δ-ALA sintetază, care este dependentă de piridoxină și responsabilă de prima etapă a sintezei hemului.
Cauzele anemiilor sideroblastice dobândite pot include:
Această formă de anemie sideroblastică poate să apară și în cadrul altor afecțiuni, cum ar fi artrita reumatoidă, carcinoame, anemii megaloblastice și hemolitice.
Este important de menționat că anemia sideroblastică dobândită este o componentă a sindroamelor mielodisplazice și reprezintă principala cauză a anemiei sideroblastice la adulți.
Unii pacienţi răspund atunci când utilizarea medicamentelor sau a alcoolui este întreruptă, în cazul în care aceştia sunt agenţii cauzali. În unele situaţii, există un răspuns la piridoxină. Tratamentul cu acid folic poate fi necesar pentru a trata un eventual deficit asociat de folat.
Anemia normocitară, normocromă se poate observa în contextul bolilor cronice, în unele afecţiuni endocrine (ex. hipopituitarism, hipotiroidism şi hipoadrenalism) şi în unele tulburări hematologice (ex. anemie aplastică şi unele anemii hemolitice). În plus, acest tip de anemie este observată în urma pierderilor acute de sânge.
Această condiție este caracterizată de prezența eritroblaștilor în măduva osoasă, care prezintă o maturare nucleară întârziată ca urmare a unei sinteze anormale a ADN-ului, ceea ce duce la apariția celulelor megaloblastice. Megaloblaștii sunt celule mari cu nuclei imaturi, care au o dimensiune mai mare decât celulele normale. Cromatina nucleară este dispersată fin și prezintă un aspect granular. De asemenea, în anemia megaloblastică, se pot întâlni frecvent metamielocite uriașe, care sunt celule aproape duble ca dimensiune în comparație cu celulele normale și prezintă adesea nuclei răsuciți.
Aceste modificări megaloblastice pot apărea în următoarele condiții:
Acestea sunt reprezentate de:
Megaloblaști (săgeată) în măduva osoasă (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Macrocite și un neutrofil hipersegmentat (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)(săgeată) pe un frotiu de sanguin periferic
Mecanismul biochimic principal responsabil atât în cazul deficienței de vitamina B12, cât și în cazul deficienței de folat, constă în blocarea sintezei ADN-ului. Acest fenomen apare ca urmare a incapacității de a metila deoxiuridin monofosfatul pentru a-l transforma în deoxitimidin monofosfat, care este o substanță esențială pentru sinteza ADN-ului. Gruparea metil necesară în acest proces este furnizată de coenzima folatului, numită metilen tetrahidrofolat.
În cazul deficienței de folat, aportul de această coenzimă este redus, ceea ce duce la încetinirea sintezei de metilen tetrahidrofolat. În cazul deficienței de vitamina B12, furnizarea de metilen tetrahidrofolat este, de asemenea, afectată deoarece vitamina B12 este necesară pentru procesul de demetilare a metiltetrahidrofolatului. Acest lucru face ca celulele să nu poată primi suficient tetrahidrofolat pentru sinteza de metilen tetrahidrofolat poliglutamat.
Pe lângă blocarea sintezei ADN-ului, există și alte forme de anemie megaloblastică, atât congenitale, cât și dobândite, care se datorează interferenței cu sinteza purinei sau pirimidinei, provocând astfel o inhibare a procesului de sinteză a ADN-ului.
Bazele biochimice ale anemiei megaloblastice. Relaţia metabolică dintre vitamina B12 şi folat şi rolul lor în sinteza ADN-ului. THFA, tetrahidrofolat. (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Vitamina B12 este produsă de anumite microorganisme, iar oamenii depind de sursele animale pentru a o obține. Această vitamină se găsește în carne, pește, ouă și produse lactate, dar nu este prezentă în plante. De obicei, vitamina B12 nu este distrusă în timpul procesului de gătire a alimentelor. O dietă obișnuită poate conține între 5 și 30 de micrograme de vitamina B12, dar doar 2-3 micrograme sunt absorbite din aceste surse. Un adult obișnuit poate stoca în medie aproximativ 2-3 μg de vitamina B12, cu depozitele principale fiind în ficat, și poate dura până la 2 ani sau mai mult până când apare un deficit de vitamina B12 în cazul unei absorbții deficitare. Pierderile zilnice de vitamina B12 sunt mici, în jur de 1-2 μg.
Vitamina B12 este formată dintr-un grup restrâns de compuși numiți cobalamine, care conțin un atom central de cobalt (în cadrul inelului de corin) și un set de nucleotide legate perpendicular de acesta. De obicei, vitamina B12 poate exista sub diferite forme, precum ciancobalamina, deoxiadenosil-, metilcobalamină și hidroxocobalamină, atașate de atomul de cobalt. Deoxiadenosilcobalamina, de exemplu, acționează ca o coenzimă pentru conversia metilmalonil CoA în succinil CoA. Testul pentru deficiența de vitamina B12 anterior folosea determinarea nivelului acidului metilmalonic în sânge, dar acest test nu mai este efectuat în mod obișnuit în prezent.
Vitamina B12 este eliberată din complexele proteice ale alimentelor sub acțiunea enzimelor gastrice și apoi se leagă de proteina de legătură a vitaminei B12, cunoscută și sub numele de liantul „R”. Această proteină de legătură este strâns asociată cu transcobalamina I plasmatică (TCI) și are originea în saliva umană. Vitamina B12 este eliberată de liantul „R” în urma acțiunii enzimelor pancreatice și ulterior se leagă de factorul intrinsec.
Factorul intrinsec este o glicoproteină cu o greutate moleculară de aproximativ 45 kDa. El este secretat de celulele parietale gastrice alături de ioni de hidrogen (H+). Factorul intrinsec leagă vitamina B12 și o transportă către un receptor specific prezent pe suprafața mucoasei ileonului, numit cubilina. Vitamina B12 pătrunde în celulele ileale, în timp ce factorul intrinsec rămâne în lumen și este eliminat din organism.
Vitamina B12 este ulterior transportată din enterocite către măduva osoasă și alte țesuturi prin intermediul unei glicoproteine numite transcobalamină II (TCII). Vitamina B12 legată de TCII este cunoscută sub denumirea de holotranscobalamină sau „B12 activă”, deoarece aceasta reprezintă forma de vitamina B12 care poate fi preluată de către celule. Deși TCII este esențial pentru transportul vitaminei B12, cantitatea de B12 legată de TCII este redusă. În plasmă, vitamina B12 se leagă în principal de TCI, reprezentând între 70% și 90% din totalul vitaminei B12 plasmatice. Aproximativ 1% din doza orală de B12 este absorbită „pasiv”, fără necesitatea factorului intrinsec.
Există o serie de cauze ale deficitului, respectiv ale metabolismului anormal al vitaminei B12. Cea mai frecventă cauză de deficit a vitaminei B12 la adulţi este anemia pernicioasă. Malabsorbţia vitaminei B12 secundară pancreatitei, bolii celiace sau tratamentului cu metformin este uşoară şi, de obicei, nu duce la un deficit semnificativ al acesteia.
Anemia pernicioasă (AP) este o afecțiune autoimună caracterizată prin gastrită atrofică, care duce la pierderea celulelor parietale din mucoasa gastrică. Această pierdere de celule parietale are ca rezultat incapacitatea de a produce factorul intrinsec și, în consecință, malabsorbția vitaminei B12.
AP este mai frecventă la persoanele în vârstă, afectând aproximativ 1 din 8.000 de persoane cu vârsta peste 60 de ani în Marea Britanie. Această afecțiune poate apărea la indivizi de toate rasele, dar este mai des întâlnită la femei decât la bărbați. Există o asociere semnificativă între AP și alte afecțiuni autoimune, în special bolile tiroidiene, boala Addison și vitiligo. Aproximativ 50% dintre pacienții cu AP dezvoltă anticorpi antitiroidieni. De asemenea, în rândul pacienților cu AP, există un risc mai crescut de a dezvolta cancer gastric (1-3%) în comparație cu populația generală.
În ceea ce privește markerii biologici, anticorpii împotriva celulelor parietale sunt prezenți în serul sanguin al aproximativ 90% dintre pacienții cu AP, dar pot fi găsiți și la aproximativ 10% dintre persoanele sănătoase. Pe de altă parte, anticorpii anti-factor intrinsec, care sunt specifici pentru diagnosticul de AP, sunt identificați în serul sanguin la aproximativ 50% dintre pacienții cu această afecțiune.
La nivel histologic, AP este caracterizată de prezența gastritei autoimune care afectează fundul stomacului prin infiltrarea plasmocitară și limfocitară. Celulele parietale și cele principale ale stomacului sunt înlocuite de celule secretoare de mucină. Acest proces duce la aclorhidrie (absența acidului gastric) și la lipsa secreției factorului intrinsec. Tratamentul cu corticosteroizi poate ameliora modificările histologice, susținând teoria autoimună a bolii.
Simptomatologia AP debutează lent, iar simptomele anemiei devin treptat mai severe. Unii pacienți pot prezenta o colorație galben-lămâie a pielii, rezultată din paloare și icter ușor, care se datorează descompunerii excesive a hemoglobinei. Alte manifestări pot include o limbă roșie și dureroasă (glosita) și inflamații ale colțurilor gurii (stomatita angulară).
Atunci când modificările neurologice apar în contextul AP, ele sunt, în general, progresive și pot deveni ireversibile dacă nu sunt tratate. Aceste manifestări neurologice sunt observate în special la pacienții cu niveluri serice foarte scăzute de vitamina B12 (sub 60 ng/L sau 50 pmol/L) și, uneori, se pot dezvolta chiar și la cei care nu prezintă semne clinice evidente de anemie.
Modificările neurologice tipice includ simptomele unei polineuropatii care afectează nervii periferici, cordoanele posterioare și, în cele din urmă, coarnele laterale ale măduvei spinării. Pacienții pot prezenta parestezii simetrice la nivelul degetelor de la mâini și picioare, pierderea precoce a sensibilității la vibrații și propriocepție, slăbiciune progresivă și ataxie (probleme în coordonarea mișcărilor). În cazuri severe, poate să apară paraplegia. În plus față de manifestările neuropatice, deficitul de vitamina B12 poate fi asociat cu demență, tulburări psihice, halucinații, delir și atrofie optică.
Acestea sunt reprezentate de:
Testele de absorbție a vitaminei B12 nu mai sunt efectuate în Marea Britanie, deoarece nu mai este disponibilă vitamina B12 radioactivă.
În AP, apare aclorhidria, ceea ce înseamnă că nivelurile de acid gastric sunt scăzute. Gastroscopia sau pasajul cu bariu sunt efectuate numai dacă pacientul prezintă simptome gastrice specifice.
Pentru a face un diagnostic diferențial corect, este important să distingem deficitul de vitamina B12 de alte cauze ale anemiei megaloblastice, în special deficitul de folat. De obicei, acest lucru este evident din nivelurile sanguine ale acestor două vitamine.
Pentru a stabili diagnosticul de AP, este important să se testeze prezența anticorpilor anti-factor intrinsec. Pacienții care au absența acestor anticorpi anti-factor intrinsec, dar nu au alte cauze identificate pentru deficitul de vitamina B12, pot fi diagnosticați cu AP.
Acidul folic nu se găsește în natură sub formă de monoglutamat, ci există sub forma poliglutamatelor. Folații se regăsesc în alimente sub formă de poliglutamați în formele reduse de dihidrofolat sau tetrahidrofolat (THF). În timpul procesului de digestie, poliglutamații sunt descompusi în monoglutamați în tractul gastrointestinal superior, iar în timpul absorbției, aceștia sunt convertiți în metil THF, care este forma predominantă în ser. Metilarea homocisteinei în metionină necesită atât metilcobalamină cât și metil THF ca și coenzime. Această reacție reprezintă prima etapă în transformarea metil THF care pătrunde din plasmă în celule, în folat poliglutamat. Poliglutamații intracelulari sunt formele active ale folatului și funcționează ca coenzime în transferul moleculelor individuale de carbon în metabolismul aminoacizilor și sinteza ADN-ului.
Folatul poate fi găsit în alimente precum legumele verzi, cum ar fi spanacul și broccoli, precum și în organele animale, cum ar fi ficatul și rinichii. Cu toate acestea, în timpul procesului de gătire a alimentelor, se poate pierde între 60 și 90% din conținutul de folat. Doza zilnică minimă necesară este de aproximativ 100 μg.
Principalul factor cauzal este aportul scăzut de folați, care poate fi singurul factor sau poate interacționa cu utilizarea excesivă a folaților în organism sau cu malabsorbția lor. Rezervele de folați ale corpului uman sunt de aproximativ 10 mg. Deficitul de folați se dezvoltă în aproximativ 4 luni în urma unei diete necorespunzătoare, dar poate apărea rapid la pacienții care au atât un aport redus cât și o utilizare excesivă a acestei vitamine, cum ar fi pacienții din unitățile de terapie intensivă.
În timpul concepției și în primele 12 săptămâni de sarcină, suplimentele de acid folic reduc incidența defectelor tubului neural. În Statele Unite și Canada, îmbogățirea obligatorie a produselor din cereale, cum ar fi pâinea, făina și orezul, cu acid folic a crescut semnificativ nivelul de folați și a fost asociată cu o reducere semnificativă a defectelor tubului neural. Există însă dezbateri în ceea ce privește rolul suplimentării cu acid folic în reducerea riscului de boli cardiovasculare și cerebrovasculare prin scăderea nivelului de homocisteină.
Pacienții cu deficit de folați pot să nu prezinte simptome sau pot manifesta simptome specifice anemiei sau ale bolii subiacente. Uneori, poate apărea glosita. Este important de menționat că, spre deosebire de deficitul de vitamina B12, deficitul de folați nu duce la apariția neuropatiei.
Investigațiile pentru deficitul de folați sunt similare cu cele pentru o anemie megaloblastică.
În ceea ce privește investigațiile bioumorale, nivelul seric al folaților reflectă statusul și aportul recent de folați. De obicei, acesta se măsoară utilizând metode imunologice, iar un nivel sub 3 μg/L (7 nmol/L) indică deficitul de folați. Cantitatea de folați din celulele roșii poate oferi o evaluare a nivelului tisular de folați pe parcursul vieții acestor celule; un nivel sub 150 μg/L (340 nmol/L) este indicativ pentru deficitul de folați. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de deficit de folați, măsurarea nivelului seric de folați este suficientă pentru a stabili diagnosticul.
În cazul în care cauza deficitului de folați nu este evidentă din tabloul clinic sau din istoricul alimentar al pacientului, se poate suspecta o patologie gastrointestinală subiacentă, iar în astfel de situații se pot efectua investigații adecvate, precum biopsia intestinului subțire.
Tratamentul și prevenția anemiei megaloblastice depind de tipul de deficit. De obicei, transfuzia de sânge nu este recomandată în cazurile de anemie cronică. Aceasta poate fi periculoasă pentru pacienții vârstnici, deoarece poate să precipite insuficiența cardiacă. Acidul folic poate produce o îmbunătățire a parametrilor hematologici în cazul deficitului de vitamina B12, dar poate agrava neuropatia. Doze mari de acid folic nu ar trebui să fie utilizate ca tratament unic pentru anemia megaloblastică, cu excepția situațiilor în care nivelul seric de vitamina B12 este în limite normale. La pacienții cu forme grave ale bolii, poate fi necesară administrarea concomitentă de acid folic și vitamina B12 chiar înainte de confirmarea diagnosticului.
Tratamentul deficitului de vitamina B12 constă în administrarea hidroxicobalaminei în doza de 1 000 μg, de obicei prin injecție intramusculară, cu un maxim de 5-6 mg în primele 2 săptămâni. Ulterior, este necesară administrarea de 1.000 μg la fiecare 3 luni, pe toată durata vieții pacientului. O ameliorare a simptomelor clinice poate fi observată în termen de 48 de ore de la începerea tratamentului, iar nivelul reticulocitelor poate crește în aproximativ 2-3 zile, atingând valori maxime la 5-7 zile. În cazul polineuropatiei, ameliorarea poate să apară într-un interval de 6-12 luni, dar leziunile de lungă durată ale măduvei spinării sunt ireversibile. În unele cazuri, poate apărea hipokaliemie, iar dacă este severă, pot fi necesare suplimente de potasiu. Deficitul de fier se poate dezvolta în primele săptămâni de tratament, iar în unele cazuri, poate apărea și hiperuricemie, dar apariția gutei este rară. Pentru pacienții care au suferit gastrectomie totală sau rezecție ileală, nivelurile de vitamina B12 trebuie monitorizate periodic, iar dacă sunt scăzute, trebuie administrate suplimente de vitamina B12. De asemenea, vegetarienii pot avea nevoie de suplimentare orală cu vitamina B12. În anumite situații, se pot utiliza scheme de tratament oral cu vitamina B12, dar este esențială o bună aderență la tratament în aceste cazuri.
Deficitul de acid folic poate fi corectat prin administrarea zilnică a 5 mg de acid folic, iar rezultatele hematologice vor fi similare cu cele obținute în urma tratamentului deficitului de vitamina B12. Pentru a repopula rezervele de acid folic din organism, este recomandată suplimentarea timp de aproximativ 4 luni. Orice afecțiune care poate duce la deficit de acid folic, cum ar fi boala celiacă, trebuie tratată corespunzător.
Se recomandă administrarea preventivă a acidului folic în doza de 400 μg zilnic tuturor femeilor care planifică o sarcină sau sunt în stadiul incipient al unei sarcini, pentru a reduce riscul de defecte ale tubului neural la făt.
Femeile care au avut anterior un copil cu un defect de tub neural ar trebui să ia zilnic 5 mg de acid folic înainte și în timpul unei sarcini ulterioare. De asemenea, administrarea profilactică a acidului folic în doze de 5 mg pe zi sau săptămânal este recomandată pacienților cu afecțiuni hematologice cronice, în special atunci când există un nivel crescut de înnoire celulară, precum și pacienților aflați în program de dializă renală.
Apariția macrocitozei este mai adesea asociată cu o măduvă cu aspect normoblastic decât cu una cu aspect megaloblastic. Există multiple cauze pentru macrocitoză, atât fiziologice, cât și patologice. Printre cauzele fiziologice frecvente se numără sarcina, care poate duce la macrocitoză și la nou-născuți.
Cauzele patologice obișnuite includ:
În toate aceste afecțiuni, nivelurile de vitamina B12 și acid folic sunt de obicei normale. Mecanismele exacte implicate în fiecare caz sunt încă incerte, dar în unele situații se poate observa o creștere a nivelului de lipide la nivelul membranei eritrocitelor. De asemenea, un număr crescut de reticulocite poate contribui la creșterea volumului eritrocitar mediu (VEM) datorită dimensiunii lor.
Un consum excesiv de alcool este o cauză frecventă a macrocitozei, iar în astfel de cazuri, VEM poate fi folosit ca marker pentru monitorizarea consumului excesiv de alcool.
Este important de menționat că anemia megaloblastică poate apărea și la persoanele care consumă alcool în exces din cauza efectului toxic al alcoolului asupra procesului de producție a eritrocitelor și/sau din cauza unei alimentații deficitare în acid folic.
Cauzele anemiei hemolitice:
Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) reprezintă afecțiuni în care eritrocitele sunt distruse în exces din cauza prezenței autoanticorpilor care atacă propriile lor eritrocite. Caracteristica distinctivă a acestor anemii este pozitivarea testului antiglobulinic direct (Coombs), care detectează prezența autoanticorpilor pe suprafața eritrocitelor pacienților.
AHAI sunt împărțite în trei categorii principale în funcție de temperatura la care anticorpii se leagă de eritrocite:
Anticorpii anti-eritrocitari, fie de tipul IgM sau IgG, care declanșează activarea cascadei complementului, cauzează distrugerea eritrocitelor în circulația sanguină, un proces cunoscut sub denumirea de hemoliză intravasculară.
În cazul anticorpilor de tip IgG, de obicei, aceștia nu activează direct complementul, ceea ce duce la hemoliza eritrocitelor în afara vaselor de sânge, un fenomen denumit hemoliză extravasculară. Eritrocitele marcate cu anticorpi IgG trec prin procesul de fagocitoză în splină, prin interacțiunea cu receptorii Fc de pe macrofage. Unele dintre aceste eritrocite pot suferi o fagocitoză parțială, pierzând o parte din membrana lor celulară și circulând sub forma sferocitelor până la momentul când sunt sechestrate în splină. Totuși, unele anticorpi IgG pot activa parțial complementul, ceea ce duce la depunerea de C3b pe suprafața eritrocitelor. Acest fenomen poate potența fagocitoza, deoarece macrofagele au receptori pentru C3b.
În cazul anticorpilor IgM, cei care nu prezintă afinitate pentru complement sunt rar întâlniți și au un efect redus sau deloc asupra supraviețuirii eritrocitelor. Anticorpii IgM, care mai degrabă activează parțial complementul, pot cauza aderarea eritrocitelor la receptori C3b de pe macrofage, mai ales la nivel hepatic. Cu toate acestea, acest mecanism este ineficient în ceea ce privește hemoliza. Majoritatea eritrocitelor sunt eliberate de macrofage când C3b este clivat în C3d și circulă ulterior cu C3d la nivelul suprafeței lor.
Cauze și trăsături majore ale anemiilor hemolitice autoimune
Hemoliza intravasculară (Sursa – Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse – „ Kumar și Clark – Medicină clinică”)
Aceasta se datorează interacţiunii dintre celulele acoperite de anticorpi şi celulele din sistemul reticuloendotelial, predominant în splină. (a) Sferocitoza rezultă din fagocitoza parţială. (b) Fagocitoza completă poate să apară şi este intensificată dacă este prezent atât complementul cât şi anticorpii la nivelul suprafeţei celulare. (c) Celulele doar cu complement sunt ineficient îndepărtate şi circulă cu C3d sau C3b la nivelul suprafeţei celulare.
Aceste tipuri de anemii pot să se manifeste la orice vârstă și pot afecta atât bărbații, cât și femeile, dar sunt mult mai frecvente în rândul femeilor aflate la vârsta mijlocie. Ele pot apărea sub forma episoadelor scurte de anemie și icter, însă de cele mai multe ori au un caracter recurent și pot evolua către un tip de anemie cronică intermitentă. În unele cazuri, aceste anemii pot fi asociate cu mărirea splinei (splenomegalie). Infecțiile sau deficiențele de acid folic pot contribui semnificativ la reducerea nivelului de hemoglobină din sânge.
Anemiile hemolitice autoimune (AHAI) pot să fie fie primare (reprezentând aproximativ 50% din cazuri) sau pot să apară ca o complicație a altor afecțiuni asociate (aproximativ 50% din cazuri). Cele mai frecvente cauze secundare sunt legate de limfoproliferări.
Acestea evidențiază:
Corticosteroizii, precum prednisonul la o doză de 1 mg/kg pe zi, sunt eficace în obținerea remisiunii în aproximativ 80% dintre pacienți. Acești steroizi au capacitatea de a reduce atât producția de autoanticorpi anti-eritrocitari, cât și distrugerea celulelor acoperite de acești anticorpi.
Splenectomia, care constă în îndepărtarea splinei, reprezintă terapia de a doua linie cea mai eficientă în această afecțiune. Cu toate acestea, majoritatea pacienților preferă să evite această procedură din cauza incertitudinii legate de eficacitatea ei, a potențialelor complicații și a necesității administrării de antibioterapie profilactică.
Rituximabul a fost demonstrat ca fiind eficient la pacienții care nu au răspuns la corticoterapie.
În unele cazuri, transfuziile de sânge pot fi necesare în cazul în care pacientul prezintă o anemie severă. Cu toate acestea, testarea compatibilității sângelui poate fi complicată de prezența anticorpilor anti-eritrocitari la pacient.
Niveluri scăzute de aglutinine de tipul IgM, care au capacitatea de a se lega la temperaturi de 4°C, sunt prezentate în mod normal în sânge și sunt în general inofensive. În condiții de temperaturi scăzute, acești anticorpi pot să se atașeze de eritrocite și să cauzeze aglutinarea acestora în părțile periferice ale corpului, unde temperatura este mai joasă.
În plus, activarea complementului poate contribui la apariția hemolizei intravasculare atunci când eritrocitele revin la temperaturi mai ridicate în părțile centrale ale corpului. După anumite infecții, precum cele cauzate de micoplasme, citomegalovirus sau virusul Epstein-Barr (EBV), poate să apară o creștere a producției de aglutinine la rece de tip policlonal, generând astfel o formă ușoară sau moderată de hemoliză tranzitorie.
Boala cronică a hemaglutinării la rece (CHAD – Chronic cold haemagglutinin disease) apare de obicei la persoanele în vârstă, și debutează treptat cu o formă cronică de anemie hemolitică. Această afecțiune este cauzată de producția de aglutinine monoclonale de tip IgM la rece. După expunerea la temperaturi scăzute, pacientul dezvoltă acrocianoză, similară cu cea observată în sindromul Raynaud, ca urmare a autoaglutinării eritrocitelor.
Investigațiile efectuate în cazul acestei afecțiuni includ:
Este important ca orice cauză subiacentă care determină apariția anemiilor hemolitice autoimune (AHAI) să fie tratată, dacă acest lucru este posibil. Pacienții afectați de AHAI ar trebui să evite expunerea la temperaturi scăzute, deoarece aceasta poate agrava simptomele lor.
Tratamentele tradiționale, cum ar fi steroizii, agenții alchilanți (utilizați în chimioterapie) și splenectomia (îndepărtarea splinei), nu sunt, în general, eficiente în cazul AHAI. În schimb, se poate considera tratamentul cu anticorpi anti-CD20, precum Rituximab, care s-a dovedit a fi eficient în unele cazuri.
În cazurile în care pacientul dezvoltă o anemie severă și necesită transfuzii sanguine, este esențial ca transfuziile să fie efectuate într-un mediu călduros, deoarece temperatura poate influența aglutinarea eritrocitelor. Testarea compatibilității sângelui poate fi dificilă din cauza prezenței aglutininelor la rece.
Hemoglobinuria paroxistică la rece (PCH), o afecțiune rară, este asociată de obicei cu infecții comune la copii, cum ar fi pojarul, oreionul și varicela. În această afecțiune, hemoliza intravasculară este provocată de anticorpi de tip IgG cu afinitate pentru componenta complementului. Acești anticorpi au o reacție bifazică, adică se leagă de celulele roșii la temperaturi scăzute în circulația periferică, iar liza celulelor apare datorită activării complementului atunci când celulele revin în circulația centrală. Acești anticorpi au specificitate pentru antigenul eritrocitar P.
În laborator, reacția litică poate fi demonstrată prin incubarea eritrocitelor pacientului și a serului la o temperatură de 4°C, urmată de încălzirea compoziției la 37°C. Acest test este cunoscut sub numele de testul Donath-Landsteiner. Hemoliza în PCH este autolimitantă, dar în anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea transfuziilor sanguine.
Anemiile hemolitice autoimune iatrogene sunt rare, cu toate că mai mult de 100 de medicamente au fost asociate cu apariția acestor tipuri de anemii. De obicei, testarea pentru detectarea anticorpilor eritrocitari cu afinitate pentru medicamente nu este efectuată în mod obișnuit, și nu se recomandă reintroducerea medicamentului pentru a stabili cauzalitatea între medicament și anemia hemolitică.
Confirmarea diagnosticului în aceste cazuri necesită:
Anticorpii produși de către un individ reacționează cu eritrocitele altui individ. Această situație se poate întâmpla în mai multe contexte, cum ar fi:
Aceste situații pot cauza distrugerea eritrocitelor și anemie hemolitică în organismul receptor.
Boala hemolitică a nou-născutului (BHNN) este declanșată de incompatibilitatea antigenilor eritrocitari între mamă și fetus. Anticorpii aloimuni materni, care sunt direcționați împotriva antigenilor eritrocitari fetali, traversează bariera placentară de la mamă la făt și provoacă distrugerea eritrocitelor fetale. Doar anticorpii de tip IgG sunt capabili să treacă transplacentar de la mamă la făt.
Cel mai obișnuit tip de BHNN se datorează incompatibilității de grup sanguin ABO, când mama are de obicei grupa sanguină O, iar fetusul are grupa sanguină A sau B. În cazul BHNN determinată de incompatibilitatea ABO, de obicei, forma este ușoară, iar exsanguinotransfuziile sunt rareori necesare. BHNN poate fi cauzată și de anticorpii împotriva altor antigene eritrocitare, cum ar fi antigenii Rh (D, c, E), Kell, Duffy, și Kidd.
Sensibilizarea la acești anticorpi apare atunci când eritrocitele fetale intră în circulația maternă, ceea ce poate surveni în mod obișnuit în timpul nașterii. Prin urmare, primul copil nu este adesea afectat de această afecțiune. Cu toate acestea, sensibilizarea poate avea loc și în alte circumstanțe, precum după un avort spontan, sarcina ectopică, exsanguinotransfuziile sau în urma unor evenimente în timpul sarcinii care determină hemoragie transplacentară, cum ar fi amniocenteza, biopsia vilozităților coriale și iminența de avort.
Manifestările pot varia considerabil în cazul bolii hemolitice a nou-născutului, începând de la o anemie hemolitică ușoară a nou-născutului până la cazuri severe, care pot duce chiar la decesul intrauterin începând cu săptămâna a 18-a de gestație. Manifestările caracteristice grave includ hidrops fetal, care se manifestă prin hepatosplenomegalie (mărirea ficatului și splinei), edem și insuficiență cardiacă.
Un aspect important al bolii este icterul nuclear, care apare datorită icterului sever care se dezvoltă după naștere, când nivelul bilirubinei neconjugate (liposolubile) depășește 250 μmol/L, cauzând depunerea pigmenților biliari în ganglionii bazali ai creierului. Această afecțiune poate duce la leziuni cerebrale permanente, manifestate prin coreoatetoza și spasticitate. În cazurile mai ușoare, manifestarea principală poate fi surditatea.
Serologie antenatală de rutină
Testarea serologică antenatală de rutină ar trebui să fie efectuată la toate viitoarele mame și ar trebui să includă determinarea grupului sanguin ABO și Rh (factorul Rh) și să fie urmată de testarea pentru anticorpi atipici după evaluarea clinică antenatală. Aceste teste ar trebui repetate în săptămâna a 28-a de gestație. Dacă se detectează anticorpi, ar trebui efectuată testarea specificității acestora pentru antigenul eritrocitar relevant, iar mama ar trebui retestată cel puțin o dată pe lună. Dacă se constată o creștere a nivelului anticorpilor IgG sau dacă există istoric de boală hemolitică a nou-născutului într-o sarcină anterioară, se recomandă trimiterea pacientei la o clinică de medicină fetală pentru evaluare și tratament adecvat.
Evaluarea și tratamentul antenatal
În evaluarea și tratamentul antenatal, dacă se detectează anticorpi semnificativi din punct de vedere clinic, cum ar fi anti-D, anti-c sau anti-K, fenotipul patern poate furniza informații utile pentru a estima probabilitatea ca fătul să aibă antigenul eritrocitar relevant. Dacă tatăl este heterozigot pentru antigen, genotipul fetal poate fi determinat din ADN-ul fetal din plasmele maternale.
Gravitatea anemiei fetale poate fi evaluată prin măsurarea vitezei de curgere sanguină în arterele cerebrale mijlocii fetale cu ajutorul tehnicilor Doppler. De obicei, măsurarea pigmentilor biliari în lichidul amniotic nu mai este utilizată în mod obișnuit. Dacă investigațiile non-invazive sugerează o anemie severă la făt, prelevarea de sânge fetal ghidată de ecografie poate fi utilă pentru confirmarea diagnosticului. În cazul în care este necesar, se poate efectua o exsanguinotransfuzie eritrocitară intrauterină.
Nașterea unui făt afectat
La naștere, se obține o probă de sânge din cordonul ombilical pentru a evalua starea copilului. Aceasta poate arăta:
În cazurile ușoare de boală hemolitică a nou-născutului, fototerapia poate fi o opțiune pentru a transforma bilirubina în biliverdină, o formă hidrosolubilă a acesteia, care ulterior poate fi eliminată prin rinichi. Nivelul bilirubinei trebuie monitorizat, iar fototerapia poate fi necesară pentru un număr limitat de zile. În cazurile mai severe, pot fi necesare exsanguinotransfuzii pentru a înlocui eritrocitele fetale acoperite cu anticorpi cu eritrocite antigen-negative și pentru a elimina excesul de bilirubină. Indicațiile pentru exsanguinotransfuzie includ anemia severă sau o creștere rapidă a nivelului de bilirubină.
Sângele folosit în transfuzii ar trebui să îndeplinească următoarele criterii:
Evitarea exsanguinotransfuziilor este benefică din cauza riscurilor asociate acestora. O altă opțiune este administrarea intravenoasă antenatală de imunoglobuline mamei, care poate reduce semnificativ necesitatea de transfuzii sanguine la făt.
Prevenția imunizării RhD la mamă
Imunoglobulina anti-O trebuie administrată după naștere în următoarele condiții:
Doza recomandată este de 500 UI de imunoglobulină anti-O administrată intramuscular în primele 72 de ore de la naștere. Testul Kleihauer se utilizează pentru a cuantifica numărul de celule fetale în circulația maternă. Un frotiu periferic se pregătește din sângele matern și este tratat cu acid pentru a îndepărta hemoglobina adultă (HbA). Hemoglobina fetală (HbF) este rezistentă la acest tratament și poate fi vizualizată atunci când frotiul este colorat cu eozină. Dacă se detectează un număr mare de eritrocite fetale în circulația maternă, poate fi necesară o doză mai mare sau o doză suplimentară de imunoglobulină anti-D.
Profilaxia cu imunoglobulină anti-O poate fi necesară pentru femeile RhD-negative când imunizarea apare în urma unei sarcini ectopice, iminenței de avort sau avortului. Doza de imunoglobulină anti-D este de 250 UI înainte de săptămâna 20 de sarcină și de 500 UI după săptămâna 20. Un test Kleihauer ar trebui efectuat după săptămâna 20 pentru a determina dacă sunt necesare injecții suplimentare cu anti-D.
Dintre femeile RhD-negative, care nu au fost anterior imunizate, și care poartă făt cu RhD-pozitiv, aproximativ 1-2% devin imunizate până la sfârșitul sarcinii. Profilaxia antenatală cu imunoglobulină anti-D reduce riscul de imunizare în timpul sarcinii, iar utilizarea obișnuită a acesteia a fost recomandată în Marea Britanie. Poate fi administrată în două doze de imunoglobulină anti-D, fiecare de 500 UI sau 1500 UI (una în săptămâna 28 de gestație și una în săptămâna 34), sau ca o doză unică de 1500 UI în săptămâna 28 sau între săptămâna 28 și 30. În 2016, Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) din Marea Britanie a recomandat tipizarea imunoglobulinei D fetală din plasma maternă pentru a determina necesitatea evitării administrării de anti-D la femeile RhD-negative care poartă făt cu RhD-negativ.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o afecțiune rară de anemie hemolitică care apare ca rezultat al expresiei clonale a celulelor stem hematopoietice care au mutații în genele PIG-A legate de cromozomul X. Aceste mutații conduc la sinteza defectuoasă a glicosilfosfatidilinositolului (GPI), care este responsabil pentru ancorarea mai multor proteine, cum ar fi factorul de accelerare a degradării (DAF – decay accelerating factor; CD55) și inhibitorul membranar al lizei reactive (MIRL; CD59), la suprafața celulelor. CD55, CD59 și alte proteine sunt implicate în descompunerea complementului (C3 și C5), iar în absența lor, activarea complementului și hemoliza continuă.
Manifestările clinice majore ale HPN includ hemoliză intravasculară, tromboză venoasă și hemoglobinurie. Hemoliza poate fi declanșată de infecții, terapia cu fier și intervenții chirurgicale. Un aspect caracteristic al bolii este colorarea închisă a urinei, mai ales în micțiunile nocturne și prima urină de dimineață, deși motivul exact al acestui fenomen rămâne neclar. În cazurile severe, toate micțiunile pot prezenta urină de culoare închisă. Pierderile de fier prin urină pot duce la deficit de fier. Unii pacienți prezintă debutul bolii într-un mod insidios, cu semne de anemie și episoade recurente de durere abdominală. Trombozele venoase pot apărea în locuri neobișnuite și pot fi caracterizate prin severitatea lor, cum ar fi trombozele hepatice (sindromul Budd-Chiari), trombozele cerebrale sau trombozele mezenterice.
Cauza exactă a predispoziției crescute la tromboză în HPN nu este pe deplin înțeleasă, dar se presupune că poate fi legată de activarea complementului și stimularea trombocitelor care au deficit de CD55 și CD59. O altă teorie sugerează că hemoliza intravasculară eliberează hemoglobină în sânge, reducând nivelurile de oxid nitric din plasmă, ceea ce poate contribui la simptomele și trombozele venoase.
Acestea evidențiază:
Tratament și prognostic
HPN este o afecțiune cronică care necesită măsuri de susținere, cum ar fi transfuziile de sânge, care sunt esențiale pentru pacienții cu anemie severă. Cu toate acestea, tratamentul cu eculizumab a reprezentat o schimbare revoluționară în terapie. Acest medicament este administrat intravenos o dată la fiecare 7 zile în primele 5 săptămâni, apoi la fiecare două săptămâni. Eculizumab este un anticorp monoclonal uman recombinant care previne clivarea C5 (împiedicând astfel formarea complexului de atac al membranei). Acesta reduce hemoliza intravasculară, hemoglobinuria și necesitatea transfuziilor de sânge, îmbunătățind calitatea vieții pacienților. De asemenea, eculizumab reduce riscul trombozei, care este principala cauză de deces în HPN. Acesta poate fi utilizat acum și în timpul sarcinii. Cu toate acestea, un risc major asociat cu blocarea completă a complementului este infecția cu Neisseria meningitidis; prin urmare, se recomandă administrarea vaccinului împotriva N. meningitidis cu cel puțin două săptămâni înainte de începerea terapiei.
În cazul pacienților cu episoade trombotice recurente, anticoagularea cronică poate fi necesară. Beneficiile pe termen lung ale acestei abordări împreună cu utilizarea eculizumabului nu sunt încă clare. Pentru pacienții cu aplazie medulară, opțiunile terapeutice includ imunosupresoarele cu globulină antilimfocitară, ciclosporina sau transplantul medular. Eculizumab nu determină reactivarea medulară. Transplantul medular a avut succes cu donatori înrudiți compatibili HLA pentru pacienții sub 50 de ani sau donatori neînrudiți compatibili pentru pacienții sub 25 de ani.
Progresia HPN poate varia. HPN poate evolua către anemie aplastică sau leucemie acută, dar poate rămâne într-o stare staționară pentru o perioadă lungă de timp. De asemenea, clona HPN poate să dispară, iar acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se iau în considerare opțiuni de tratament cu risc ridicat, cum ar fi transplantul medular. Mediana de supraviețuire este de obicei de 10-15 ani.
Eritrocitele pot fi afectate de traume fizice în timpul circulației. Această leziune directă poate determina fie liza imediată a celulelor roșii, fie poate fi urmată de o refacere a membranei celulare, ducând la formarea eritrocitelor deformate sau fragmentate. Aceste celule pot circula pentru un interval scurt de timp înainte de a fi distruse prematur în sistemul reticuloendotelial.
Cauzele anemiei hemolitice mecanice includ:
Acest text nu poate fi copiat.
