Glomerulul constă într-o rețea de capilare dispuse în capsula Bowman, situată în spațiul urinar. Sângele intră în glomerul prin arteriola aferentă și iese prin arteriola eferentă. Filtratul se eliberează din spațiul Bowman și călătorește în tubul proximal. Structura capilară este susținută de celulele mezangiale și de matricea mezangială. Filtratul glomerular traversează din lumenul capilar în spațiul urinar prin intermediul filtrului glomerular. Trei componente cheie influențează procesul de filtrare glomerulară:
Bariera de filtrare glomerulară este formată din trei componente principale:
Podocitele sunt legate de MBG prin intermediul proceselor podocitare, folosind molecule de adeziune cum ar fi α3β1 și distroglicani. Podocitele adiacente sunt conectate lateral prin pedicele care formează o fanta diafragmatică, permițând formarea de punți de-a lungul fantei de filtrare. Proteinele implicate în structura diafragmei cu fante includ:
Aceste proteine sunt localizate în domeniul subcelular și funcționează ca o sită moleculară. Aceste proteine nu numai că oferă suport structural pentru proteinele citoscheletale, cum ar fi actina filamentoasă, dar au și roluri semnalizatoare în menținerea funcționalității normale a podocitelor. Anomalii în oricare dintre aceste proteine pot duce la perturbarea barierei de filtrare, rezultând în pierderea consecutivă a macromoleculelor.
Structura podocitelor este menținută de actina, care acționează ca suport pentru citoschelet. Rearanjarea citoscheletului de actină poate duce la retractarea proceselor podocitare (aplatizare), cauzând întreruperea consecutivă a fantei de filtrare. Acest lucru permite trecerea albuminei în urină; însă, refacerea arhitecturii citoscheletului poate restabili nivelurile normale de proteinurie. Citoscheletul poate fi influențat de:
Bolile glomerulare reprezintă a treia cauză cea mai frecventă (după diabet și hipertensiune arterială) a bolii renale în stadiul terminal (BAT) în Europa și SUA, afectând aproximativ 10-15% dintre cazuri. Acestea sunt afecțiuni în care:
Descrierea bolii glomerulare
Nomenclatura legată de bolile glomerulare poate fi confuză, deoarece termenii descriptivi observați la nivel histologic se intersectează cu sindroamele clinice și cu noile informații moleculare implicate în patogeneza acestor afecțiuni. Dacă predomină aspectul inflamator la examenul histologic, boala glomerulară poate fi denumită glomerulonefrită.
În absența inflamației, termenul mai corect este „glomerulopatie”. Cu toate acestea, cele două termeni sunt adesea folosiți în mod interșanjabil, ceea ce poate crea confuzie. Este mai indicat să evaluăm bolile glomerulare în funcție de compartimentul predominant afectat, unde membrana bazală glomerulară separă podocitele de celulele mezangiale și cele endoteliale.
Podicitele, situate în compartimentul urinar, au un rol principal în bolile glomerulare, în special în glomerulopatii, care se manifestă sub formă de sindrom nefrotic, caracterizat adesea prin prezența unei proteinurii semnificative.
Celulele endoteliale și mezangiale, localizate în compartimentul endocapilar, sunt implicate în principal în bolile glomerulare care se manifestă ca glomerulonefrită, caracterizată de prezența hematuriei, proteinuriei și adesea a hipertensiunii arteriale în aceeași măsură.
Podocitele, celulele endoteliale și mezangiale pot fi implicate în mod egal atunci când o glomerulonefrită se manifestă prin proteinurie semnificativă și sindrom nefrotic.
Clasificarea clinică a bolilor glomerulare este frecvent utilizată, cu toate că nu există întotdeauna o corelație perfectă între tipurile histopatologice și caracteristicile clinice. În general, patru sindroame glomerulare majore sunt cele mai des descrise.
Sindromul nefrotic este caracterizat prin:
Cauza principală este:
Glomerulonefrită (sindromul nefritic):
Prezentările mixte nefritice/nefrotice implică glomerulonefrita ca parte a unei boli sistemice (de exemplu, nefrita lupică, crioglobulinemia sau purpura Henoch-Schönlein), unde sindromul nefritic este adesea asociat cu sindromul nefrotic.
Hematurie asimptomatică, proteinurie sau ambele pot fi prezente.
Investigarea bolilor glomerulare
Sindromul nefrotic este definit prin:
Pierderea zilnică a 3,5 g sau mai mult de proteine prin urină, în special albumină, la un adult, poate duce la hipoalbuminemie. Deși aportul normal de proteine din dieta din Marea Britanie este de aproximativ 70 g pe zi, iar ficatul sănătos poate produce albumină într-o rată de 10-12 g pe zi, este important să înțelegem că în acest context pierderea urinară zilnică de 3,5 g de proteine poate cauza hipoalbuminemie. O explicație parțială poate fi creșterea catabolismului proteinelor, în special a albuminei, care sunt reabsorbite în tubulii proximali, chiar și în situația în care sinteza albuminei este crescută.
Proteinuria apare în parte ca urmare a deteriorării structurale a barierei glomerulare, inclusiv a podocitelor, membranei bazale, endoteliului fenestrat și alterării sarcinii electrice. Această deteriorare permite trecerea unui număr mai mare de molecule, inclusiv a celor cu greutate moleculară mai mare. Fanta de filtrare între podocite, arhitectura normală a podocitelor și interconectarea pedicelilor podocitelor sunt elemente esențiale pentru menținerea unei bariere eficiente împotriva pierderilor de proteine în spațiul urinar, alături de o membrană bazală glomerulară funcțională și un endoteliu capilar sănătos și a încărcării electrice corespunzătoare.
Aceasta este o consecință a creșterii sintezei de lipoproteine, cum ar fi apolipoproteina B și lipoproteina (a), ca urmare directă a nivelului scăzut de albumină plasmatică. Concentrațiile de lipoproteine cu densitate scăzută (LDL) cresc, fenomen atribuit parțial creșterii sintezei unei serin-proteaze hepatice, numită pro-protein-convertaza subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), care determină internalizarea receptorilor LDL. De asemenea, fracțiunile de lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL) și/sau lipoproteinele cu densitate intermediară (IDL) cresc, însă fără a afecta (sau cu o scădere) lipoproteinele cu densitate crescută (HDL). Ca urmare, raportul colesterolului LDL la colesterolul HDL crește.
De asemenea, există o eliminare redusă a principalelor lipoproteine care transportă trigliceridele (chilomicronii și VLDL), deoarece nivelurile crescute de acizi grași liberi (FFA – free fatty acids) determină eliberarea de proteine ANGPTL4 (appropriately sialylated angiopoietin-like 4) din țesutul adipos, cord și mușchii scheletici. Aceste proteine inhibă lipazele lipoproteice, ceea ce duce în cele din urmă la hipertrigliceridemie.
Tratamentul inițial ar trebui să includă restricția sodiului în dietă și administrarea unui diuretic de ansă (cum ar fi furosemidul sau bumetanidul). Pacienții care nu răspund la aceste măsuri pot necesita doze mai mari de furosemid (între 40 și 120 mg zilnic), iar în unele cazuri se poate adăuga amilorid (5 mg zilnic), cu monitorizarea regulată a concentrației serice de potasiu. Pacienții cu sindrom nefrotic pot întâmpina dificultăți în absorbția diureticelor (și a altor medicamente) din cauza edemului mucoasei intestinale, ceea ce poate impune administrarea inițială intravenoasă. În unele cazuri, pacienții pot prezenta status hipovolemic, iar pentru a preveni hipotensiunea ortostatică, poate fi necesar să se accepte un grad moderat de edeme.
Se recomandă un aport normal de proteine. Totuși, o dietă bogată în proteine (între 80 și 90 g de proteine pe zi) poate duce la creșterea proteinuriei și poate avea efecte nocive pe termen lung.
Starea de hipercoagulabilitate predispune la tromboză venoasă. Acest status este determinat de pierderea factorilor de coagulare, cum ar fi antitrombina, prin urină, și de creșterea producției hepatice de fibrinogen. Este important să evităm repausul prelungit la pat, deoarece riscul de tromboembolism este ridicat, în special în cazul nefropatiei membranoase. În unele situații, se poate recomanda anticoagularea profilactică pe termen lung, iar în cazul apariției trombozei venelor renale, anticoagularea permanentă poate fi necesară.
Sepsisul reprezintă o cauză majoră de deces la pacienții cu sindrom nefrotic. Susceptibilitatea crescută la infecții se datorează în parte pierderii imunoglobulinelor prin urină. Infecțiile cu pneumococi sunt întâlnite frecvent, iar vaccinarea anti-pneumococică ar trebui să fie administrată. Este important să identificăm precoce infecțiile și să le tratăm agresiv, mai degrabă decât să recurgem la profilaxia cu antibiotice pe termen lung.
Anomaliile în metabolismul lipidic contribuie la creșterea riscului de boli cardiovasculare la pacienții cu proteinurie. Tratamentul pentru hipercolesterolemie începe de obicei cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, cunoscut sub numele de statină.
Inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei (ACE) și/sau antagoniștii receptorilor de angiotensină (ARA) sunt recomandați pentru proprietățile lor antiproteinurice în toate tipurile de glomerulonefropatii, însă mai ales în sindromul nefrotic. Aceste medicamente reduc proteinuria prin scăderea presiunii de filtrare capilară glomerulară; o scădere a tonusului arteriolei eferente determină reducerea presiunii capilare intraglomerulare, ceea ce diminuează pierderile de proteine în spațiul urinar. Este important să se monitorizeze în mod regulat tensiunea arterială și funcția renală în timpul administrării acestor medicamente.
Se abordează tratamentul cauzei subiacente a pierderii de proteine în urină.
Glomerulopatii asociate cu sindrom nefrotic
În nefropatia cu leziuni minime (NLM), cunoscută și sub numele de boală cu leziuni minime (BLM), glomerulii prezintă un aspect normal la examinarea cu microscopul optic. În schimb, la microscopia electronică se poate observa fuziunea proceselor podocitare, însoțită de distrugerea citoscheletului de actină podocitară. Nu sunt evidențiate complexe imune sau anticorpi anti-MBG la nivelul glomerular în imunofluorescență.
Patogeneză: se pare că celulele stem CD34 imature diferențiate (mai degrabă decât limfocitele T mature) sunt implicate în apariția NLM. De asemenea, funcția podocitelor este afectată de interleukina 13 (IL-13), producția factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) și expresia crescută a moleculei ANGPTL4 (angiopoietin-like 4 vascular hyposialylated) la nivelul podocitelor.
Diverse medicamente au fost asociate cu apariția NLM, printre care se numără:
Atopia este întâlnită în aproximativ 30% din cazurile de NLM, iar reacțiile alergice pot declanșa sindromul nefrotic. De asemenea, infecțiile, cum ar fi virusul hepatitei C, HIV și tuberculoza, sunt cauze mai rare ale acestei afecțiuni.
NLM este observată cu cea mai mare frecvență la copii, în special la băieți, și este responsabilă pentru majoritatea cazurilor de sindrom nefrotic în copilărie. Proteinuria este de obicei „înalt selectivă”, ceea ce înseamnă că albumina este pierdută prin urină, dar nu și alte proteine cu o masă moleculară mai mare, precum imunoglobulinele. Edemul este o manifestare frecventă, cu localizare predominantă la nivelul feței în cazul copiilor. Această afecțiune reprezintă aproximativ 20-25% din cazurile de sindrom nefrotic la adulți. De obicei, nu se asociază cu apariția BCR (cu excepția cazurilor de glomeruloscleroză focală și segmentară).
Managementul simptomelor implică aplicarea măsurilor generale (consultăți secțiunile anterioare).
Terapia cu corticosteroizi în doze mari, cum ar fi prednisolonul la doza de 60 mg/m2 pe zi (până la un maxim de 80 mg/zi) timp de 4-6 săptămâni, urmată de reducerea dozei la 40 mg/m2 la fiecare două zile pentru încă 4-6 săptămâni, reduce proteinuria cu peste 95% la copii. Răspunsul la terapie la adulți este semnificativ mai scăzut și poate apărea doar după câteva luni (12 săptămâni de terapie cu corticosteroizi zilnici și apoi 12 săptămâni de terapie de întreținere în zile alternative). De asemenea, remisiuni spontane pot să apară, iar terapia cu corticosteroizi ar trebui temporizată în general dacă pierderea de proteine urinare nu este suficient de mare pentru a provoca hipoalbuminemie sau edeme. Atât la copii, cât și la adulți, dacă remisiunea persistă timp de 4 ani după terapia cu corticosteroizi, recidiva ulterioară este foarte rară.
Dintre copiii tratați cu corticosteroizi, două treimi prezintă recidive și necesită tratamente suplimentare cu aceste medicamente. În cazul unei treimi din acești pacienți, recidivele sunt frecvente la întreruperea corticosteroizilor, motiv pentru care este necesar să se adauge un agent de linia a doua după repetarea terapiei de inducție cu corticosteroizi.
Ciclosporina sau tacrolimusul pot fi eficiente în controlul NLM (cu sau fără asocierea cu steroizi), însă este necesară continuarea lor pe termen lung pentru a preveni recidiva la întreruperea tratamentului. Efectul antiproteinuric al acestor inhibitori de calcineurină este în mod obișnuit atribuit acțiunii lor imunosupresoare, dar poate rezulta și din stabilizarea citoscheletului de actină din podocite. Ciclosporina inhibă defosforilarea sinaptopodinei (un factor de reglare al citoscheletului de actină) mediata de calcineurină și o protejează de degradarea mediata de catepsina L. Aceste rezultate au subliniat importanța calcineurinei în bolile renale proteinurice. Funcția excretorie și nivelul seric al ciclosporinei și tacrolimusului trebuie monitorizate regulat, deoarece ambele medicamente au potențial nefrotoxic.
Rituximab-ul, un anticorp monoclonal care se leagă de CD20 prezent pe limfocitele B, a arătat rezultate promițătoare în reducerea numărului de recurențe în boala cu recurențe frecvente și, de asemenea, minimalizează necesitatea de imunosupresoare în boala corticodependentă.
Ciclofosfamida este administrată la o doză de 1,5-2,0 mg/kg pe zi timp de 8-12 săptămâni, în asociere cu prednisolonul la doza de 7,5-15 mg/zi. Această schemă de tratament crește șansele de remisiune pe termen lung. Pacienții care nu răspund la terapia cu steroizi pot beneficia de ciclofosfamidă. În cazul copiilor, nu trebuie administrate mai mult de două cicluri de tratament cu ciclofosfamidă din cauza riscului de efecte secundare, care pot include infertilitatea (azoospermie și insuficiența ovariană prematură).
La copiii cu dependență de corticosteroizi, levamisolul, un agent antihelmintic, este util în menținerea remisiunii la o doză de 2,5 mg/kg până la un maxim de 150 mg, administrat în zile alternative. Modul de acțiune al levamisolului este atribuit efectelor sale directe asupra podocitelor prin inducerea expresiei receptorului glucocorticoid (RG) și a semnalizării activate de RG în podocite.
Sindromul nefrotic congenital, cunoscut și sub denumirea de tip finlandez, este o boală moștenită în mod autosomal recesivă, cauzată de mutații în genele care codează pentru nefrină, o proteină transmembranară. Prevalența acestei afecțiuni în Finlanda este de aproximativ 1 la 8.200 de nașteri vii. Nefrina joacă un rol crucial în filtrarea glomerulară, iar pierderea funcției sale duce la apariția proteinuriei masive la scurt timp după naștere. Această tulburare poate fi diagnosticată chiar intrauterin, fiindcă nivelul crescut al alfa-fetoproteinei în lichidul amniotic este o caracteristică frecventă. Sindromul se manifestă printr-o progresie continuă către boala renală terminală.
Alte sindroame nefrotice moștenite implică mutații ale altor gene care codifică alte proteine podocitare, cum ar fi:
Sindroamele nefrotice congenitale sunt considerate a fi rezistente la corticosteroizi. Analiza mutațiilor în sindromul nefrotic rezistent la steroizi (SNRS) a identificat mai mult de 30 de gene recesive sau dominante, evidențiind importanța esențială a proteinelor codificate pentru funcția glomerulară. Analiza mutațiilor ar putea fi propusă tuturor persoanelor care prezintă SNRS înainte de vârsta de 25 de ani, în scopuri diagnostice și pentru investigarea posibilelor terapii, oferind posibilitatea unor opțiuni de tratament personalizat bazate pe cauzalitatea genetică, prin intermediul „medicinei de precizie”.
Glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS) este o afecțiune glomerulară caracterizată prin scleroză care afectează doar unele dintre glomeruli (dar nu toți) și unele (dar nu toate) segmente ale fiecărui glomerul capilar.
Glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS) primară reprezintă o variantă rară a sindromului nefrotic primar.
GSFS secundară prezintă aspect similar la examinarea microscopică optică. Cu toate că proteinuria poate fi semnificativă, hipoalbuminemia este neobișnuită.
Această afecțiune de etiologie necunoscută se caracterizează de obicei prin prezența:
Sindromul nefrotic asociat este adesea rezistent la terapia cu corticosteroizi. Toate grupele de vârstă pot fi afectate. În mod obișnuit, boala recidivează pe rinichiul transplantat, uneori chiar la câteva zile după intervenție, în special la pacienții cu o formă agresivă primară de afectare renală.
Un factor circulant de permeabilitate provoacă proteinuria; s-a demonstrat că plasma de la pacienții afectați crește permeabilitatea membranei filtrante glomerulare în glomerulii izolați. Rinichii transplantați în modele murine de GSFS dezvoltă leziunea, în timp ce rinichii de la șoarecii predispusi la GSFS transplantați la o tulpină normală sunt protejați. Eliminarea acestui factor prin plasmafereză duce la ameliorarea tranzitorie a proteinuriei. Identitatea factorului de permeabilitate rămâne necunoscută, dar datele recente sugerează că citokina 1 cardiotrophin-like este un candidat probabil în GSFS. Inițial, s-a crezut că receptorul solubil pentru activatorul plasminogenului asemănător urokinazei (SuPAR – soluble urokinase-like plasminogen activator receptor) ar fi implicat în patogeneza GSFS, dar dovezile experimentale și clinice recente au arătat că este puțin probabil ca acesta să fie factorul cauzal.
La examinarea microscopică optică, se evidențiază o scleroză glomerulară segmentară care ulterior evoluează către scleroză globală. Glomerulii situați profund la nivelul joncțiunii corticomedulare sunt primii afectați. Aceștia pot fi trecuți cu vederea la biopsia transcutanată, ceea ce poate duce la un diagnostic eronat de nefropatie cu leziuni minime. Este posibil să existe o legătură patogenetică între nefropatia cu leziuni minime și GSFS, având în vedere că un procentaj din cazurile clasificate ca având nefropatie cu leziuni minime dezvoltă progresiv boală cronică renală, ceea ce este neobișnuit.
La microscopia electronică, se observă în primul rând fuziunea pedicelelor podocitare, uneori cu o distribuție parcelară. Gradul de fuziune a pedicelelor podocitare la microscopia electronică poate contribui la diagnosticul diferențial între GSFS „primară” și „secundară”. Dacă fuziunea este masivă, atât în glomerulii sclerozați cât și în cei normali, este probabilă GSFS primară (puțin probabilă atunci când fuziunea pedicelelor podocitare este evidentă doar în glomerulii sclerozați).
Există cinci variante histologice ale GSFS:
Prednisolonul la doza de 0,5-2 mg/kg pe zi este administrat la majoritatea pacienților și este menținut timp de 6 luni înainte ca pacientul să fie considerat rezistent la tratament, ceea ce este o situație întâlnită frecvent.
Ciclosporina sau tacrolimusul pot fi eficiente în reducerea sau chiar oprirea excreției urinare de proteine. Cu toate acestea, recidiva după reducerea sau oprirea tratamentului este foarte frecventă, necesitând astfel utilizarea pe termen lung a acestor medicamente.
Ciclofosfamida, clorambucilul sau azatioprina sunt folosite ca terapie de linia a doua la adulți. În cazul pacienților cu GSFS cu hipercelularitate mezangială și leziunea vârfului glomerular, ciclofosfamida în doză de 1-1,5 mg/kg pe zi, administrată împreună cu 60 mg de prednisolon timp de 3-6 luni, urmată de administrarea de prednisolon și azatioprină, poate fi o opțiune pentru terapia de întreținere.
Aproximativ jumătate dintre pacienți progresează către insuficiența renală cronică terminală în decurs de 10 ani de la diagnostic, mai ales cei care sunt rezistenți la tratament. Rata de recurență a acestor leziuni renale după transplantul renal este foarte mare, având un prognostic rezervat. Plasmafereza sau imunoabsorbția au fost principalele tratamente utilizate la pacienții cu recurență post-transplant, însă au avut rezultate modeste. Anticorpii anti-CD80 (abatacept), utilizați în reumatologie, au fost folosiți cu un anumit succes la pacienții cu hiperexpresie podocitară a CD80. De asemenea, gelul cu hormon adrenocorticotrofic (ACTH) aplicat local a fost utilizat cu succes în cazurile refractare de GSFS post-transplant.
GSFS cu modificări glomerulare similare este considerată un fenomen secundar atunci când numărul nefronilor funcționali este redus, indiferent de cauza acestui fenomen. În această situație, GSFS reprezintă leziunea glomerulară finală, rezultată ca răspuns la suprasolicitarea hemodinamică glomerulară. Pe măsură ce nefronii devin nefuncționali, fluxul crescut prin nefronii rămași duce la hipertrofie, hiperfiltrare glomerulară și hiperpresiune, contribuind la apariția modificărilor secundare ale GSFS. Această condiție mai este cunoscută și sub denumirea de nefropatie reziduală. Asocierile frecvente includ:
În cazul nefropatiei asociate cu HIV (HIVAN), la examinarea microscopică optică, glomerulii prezintă colaps; podocitele sunt mărite în volum, hiperplazice și conțin vacuole mari, în care se pot observa picături de absorbție ale proteinelor, iar capilarele adiacente prezintă diferite grade de colaps și plicaturare a pereților. Infecția directă a podocitelor cu HIV-1 în HIVAN este asociată cu pierderea markerilor specifici ai podocitelor, cum ar fi factorul tumoral Wilms și sinaptopodina. HIVAN se manifestă prin proteinurie de rang nefrotic, edeme și boală cronică renală, care poate progresa rapid. Terapia antiretrovirală poate duce la reversibilitatea leziunilor renale, iar funcția renală poate fi recuperată dacă tratamentul este inițiat precoce.
Glomerulonefrita membranoasă autoimună se manifestă predominant la adulți și cu o frecvență mai mare la bărbați. Clinic, se caracterizează prin prezența proteinuriei asimptomatice sau a sindromului nefrotic complet, hematurie microscopică, hipertensiune și/sau insuficiență renală pot însoți sindromul nefrotic. Ca în alte afecțiuni glomerulare, hipertensiunea și gradul mai avansat al insuficienței renale sunt semne prognostice nefavorabile. În glomerulonefrita membranoasă, aproximativ o treime din pacienți prezintă o remisie spontană sau indusă de tratament. În jur de 40% dezvoltă boală renală cronică, de obicei în asociere cu proteinurie nefrotică persistentă. Persoanele tinere, femeile și cei cu proteinurie modestă asimptomatică la momentul prezentării prezintă un prognostic favorabil.
Cea mai mare parte a pacienților (75%) cu glomerulopatie membranoasă idiopatică sau autoimună prezintă autoanticorpi de tip imunoglobulină G4 (IgG4) împotriva receptorului de fosfolipază A2 (PLA2R, receptorul A2), care este un component glicoproteic al glomerulilor normali. PLA2R este prezent în podocitele umane normale și în depozitele imune la pacienții cu glomerulopatie membranoasă idiopatică, suggerând că ar putea fi un autoantigen major în această boală; acesta este legat de antigenul leucocitar uman (HLA)-DQA1. Anticorpii împotriva unui nou antigen podocitar, thrombospondin type 1 domain-containing 7A (THSD7A – thrombospondin type 1 domain-containing 7A), au fost identificați în 3% din cazurile pozitive pentru PLA2R și în 10% dintre pacienții negativi pentru PLA2R și cu glomerulopatie membranoasă asociată unei neoplazii subiacente.
În glomerulonefrita membranoasă secundară, în care nu se detectează anticorpi anti-PLA2R sau anti-THSD7A (și antigenul respectiv nu poate fi identificat în glomeruli), histologia glomerulară este similară cu cea observată în boala autoimună. Cauzele includ:
La examenul microscopic optic, ansele capilare prezintă îngroșări. Prin utilizarea colorațiilor periodic acid-Schiff sau argentice (care evidențiază membrana bazală), se observă proemințe ale membranei bazale. La microscopia electronică, se disting depozite mici, electronodense, pe partea subepitelială a pereților capilari, înconjurată de proemințe ale membranei bazale orientate perpendicular pe aceasta. Imunofluorescența relevă depozite uniforme granulare la nivelul pereților capilari, constituite din antigenul PLA2R și subclasele IgG (IgG4 fiind predominantă în glomerulopatia membranoasă idiopatică), precum și din fracțiunea C3 a complementului. În stadiile avansate, depozitele devin complet înconjurate de membrana bazală și sunt resorbite, ceea ce se observă la microscopia optică ca o uniformizare a grosimii membranei bazale capilare.
Una din trei sau chiar mai mulți pacienți pot experimenta remisiuni spontane dacă sunt monitorizați timp de cel puțin 6-12 luni, mai ales în situația în care funcția renală este normală, nivelul anticorpilor anti-PLA2R este scăzut și proteinuria este redusă. În general, se consideră pentru inițierea precoce a tratamentului pacienții cu proteinurie mai semnificativă, cu progresie a disfuncției renale și un nivel ridicat al anticorpilor anti-PLA2R.
Fiecare pacient trebuie să primească inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) la doza maximă tolerată, tratament anticoagulant, diuretice și, dacă este necesar, statină.
Rituximabul, un anticorp anti-CD20 care determină eliminarea limfocitelor B, este eficient în inducerea, menținerea sau îmbunătățirea remisiunii funcției renale și în reducerea proteinuriei. Pe termen scurt, s-au identificat doar câteva efecte adverse semnificative.
Agenții alchilanți, cum ar fi ciclofosfamida (la doza de 1,5-2,5 mg/kg pe zi timp de 6-12 luni, în asociere cu prednisonul la doza de 1 mg/kg pe zi pe cale orală în zile alternative în primele 2 luni) și clorambucilul (la doza de 0,2 mg/kg pe zi în lunile 2, 4 și 6, alternând cu prednisonul la doza de 0,4 mg/kg pe zi pe cale orală în lunile 1, 3 și 5), sunt ambele eficiente.
Ciclosporina sau tacrolimusul sunt benefice, cu toate că recidiva este frecventă și durata tratamentului este mai îndelungată.
Corticosteroizii administrati oral nu aduc beneficii în sine, însă pot avea un efect aditiv pozitiv când sunt combinați cu alte medicamente.
Amiloidoza este o afecțiune sistemică caracterizată de perturbarea plierii proteinelor, în care proteinele sau fragmentele lor, care sunt în mod normal solubile, sunt depozitate în afara celulelor sub formă de fibrile insolubile anormale (de obicei pliate în foi β), care sunt rezistente la procesele de degradare proteică. Aceste depozite provoacă disfuncție progresivă a organelor și pot duce la deces.
Boala poate fi dobândită sau ereditară. Clasificarea se bazează pe tipurile de proteine plasmatice precursoare (cel puțin 20) care formează depozitele fibrilare. Cele mai comune forme includ amiloidoza AL (în care proteina anormală poate proveni din lanțuri ușoare sau imunoglobulină) și amiloidoza AA (unde depozitele sunt formate din proteina serică amiloid A). Chiar dacă caracteristicile sistemice sunt diferite, consecințele renale sunt similare.
Amiloidoza AL ( asociată lanțurilor ușoare și imunoglobulinei)
Aceasta este o afecțiune a celulelor plasmatice, strâns legată de mielomul multiplu, în care celulele plasmatice clonale din măduva osoasă produc imunoglobuline care au potențial de a forma amiloid. Acest lucru poate fi rezultatul destabilizării lanțurilor ușoare din cauza unor modificări ale anumitor aminoacizi în regiunea variabilă a acestora. Există o predominanță a lanțurilor ușoare de amiloid (AL) – fie că este vorba despre izotipul K sau l – care sunt excretate în urină (sub formă de proteină Bence Jones). Această formă de amiloidoză poate fi asociată cu alte afecțiuni limfoproliferative, precum mielomul, macroglobulinemia Waldenström sau limfomul non-Hodgkin. Apare rar înainte de vârsta de 40 de ani.
Prezentarea clinică variază în funcție de organele afectate. Pe lângă sindromul nefrotic, poate exista o implicare a inimii (manifestată prin insuficiență cardiacă), iar neuropatiile autonome și senzoriale sunt destul de frecvente. Sindromul de tunel carpian, caracterizat prin slăbiciune și senzații de furnicături la nivelul mâinilor, poate fi o manifestare precoce a bolii.
La examinare fizică, pot fi observate hepatomegalie și, mai rar:
Macroglosia se întâlnește în aproximativ 10% din cazuri, iar purpura periorbitală în 15% din cazuri.
Amiloidoza sistemică reactivă ( AA secundară)
Este cauzată de depozitele de amiloid seric A (SAA, amiloid seric A), o proteină de fază acută care crește în răspuns la stimuli inflamatori într-un mod similar cu proteina C-reactivă (PCR). Prin urmare, este asociată cu tulburări inflamatorii cronice și infecții cronice.
Prezentarea clinică variază în funcție de boala de bază. Tulburările inflamatorii cronice includ:
În țările în curs de dezvoltare, amiloidoza AA este încă asociată cu boli infecțioase precum:
În țările cu venituri mai ridicate, se observă adesea la utilizatorii de droguri injectabile, care pot prezenta abcese cutanate cronice legate de locurile de injectare. Pacienții cu amiloidoză AA se prezintă adesea cu sindrom nefrotic, insuficiență renală cronică, hepatomegalie și splenomegalie. Macroglosia nu este caracteristică, iar afectarea cardiacă este rară.
Amiloidoza familială
Acestea sunt afecțiuni cu transmitere autosomală dominantă în care o proteină mutată formează fibrile amiloide, de obicei începând în vârsta mijlocie. Forma cea mai frecventă este cauzată de o mutație în transtiretina, producând amiloidoză asociată cu transtiretină (ATTR – transthyretin-associated amyloidosis). Transtiretina este o proteină tetramerică formată din patru subunități identice, care funcționează ca o proteină de transport pentru tiroxină și proteina de legare a retinalului, fiind sintetizată în principal în ficat. Au fost descrise peste 80 de substituții de aminoacizi; de exemplu, o substituție comună este a valinei cu metionină în poziția 30 (Met 30) în toate rasele, și a reoninei cu alanină (Ala 60) la englezi și irlandezi. Aceste substituții destabilizează proteina, care precipită după stimulare și poate provoca sindrom nefrotic, deși mai frecvent predomină alte probleme, inclusiv polineuropatie sau cardiomiopatie.
Din punct de vedere clinic, neuropatia periferică senzitivomotorie și autonomă este frecventă, manifestându-se prin simptome de:
Prevalența bolii renale este mai mică decât în cazul amiloidozei AL. Macroglosia nu este prezentă. Afecțiunile cardiace sunt cel mai frecvent reprezentate de tulburări de conducere. De asemenea, este posibil să existe un istoric familial de boli neurologice nediagnosticate.
Alte forme de amiloidoză sistemică ereditară includ diverse polineuropatii amiloide familiale (cum ar fi cele portugheze, islandeze, olandeze). Creierul este o locație comună pentru depunerea amiloidului, deși nu este afectat direct în niciuna dintre formele de amiloidoză sistemică dobândită. Depozitele de amiloid intracerebral și cerebrovascular sunt observate în boala Alzheimer.
Diagnosticul poate fi frecvent stabilit clinic atunci când caracteristicile amiloidozei sunt observate în alte organe. În imagistică, rinichii sunt adesea măriți în dimensiune. Scintigrafia cu amiloid seric P (SAP – serum amyloid P) radiomarcată, o tehnică imagistică care permite cuantificarea depozitelor de amiloid în vivo, este utilizată pentru a evalua progresia sau regresia amiloidozei în decursul timpului.
Biopsia renală este necesară în toate cazurile în care există suspiciune de afectare renală. Se pot observa depozite eozinofile multiple în mezangiu, în ansele capilare și în pereții arteriolari. În colorația cu Roșu Congo, depozitele se colorează în nuanțe de roz și prezintă o birifringență verde în lumină polarizată. La microscopia electronică, se pot observa fibrilele caracteristice de amiloid. Identificarea amiloidului format din lanțuri ușoare de imunoglobulină (amiloid AL) prin imunohistochimie este posibilă doar în 40% din cazuri, în comparație cu aproape 100% la pacienții cu amiloidoză secundară (amiloid AA). Dacă prezentarea principală a amiloidozei este cu afectare non-renală sau dacă histologia renală nu poate fi obținută, depozitele de amiloid pot fi detectate în țesuturile prelevate din:
În cazul amiloidozei AL, este posibil să fie prezentă paraproteinemia, precum și lanțuri ușoare în urină, împreună cu o eventuală creștere a plasmocitelor la biopsia măduvei osoase. În cazul amiloidozei secundare sau reactive, se identifică o boală inflamatorie de bază. Testarea genetică pentru amiloidoza de tip ereditară ar trebui realizată în cazul în care există un istoric familial relevant.
Tratamentele care scad producția de proteine amiloidogene pot îmbunătăți funcția și supraviețuirea organelor:
Este necesar să se înceapă măsuri de protecție renală, la fel cum este necesar să se înceapă tratamentul adecvat pentru sindromul nefrotic și insuficiența cardiacă. Pe măsură ce insuficiența renală progresează, succesul dializei sau al transplantului renal depinde de extinderea depunerii de amiloid în afara rinichilor, mai ales la nivel cardiac.
Pacienţi cu boli renale cronice şi proteinurie >1 g/24 ore:
Boala renală diabetică este principala cauză a insuficienței renale cronice terminale în Occident și apare în mare parte ca o complicație a diabetului zaharat de tip 2. Această afecțiune se dezvoltă la aproximativ 20-30% din pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau 2; cursul natural al bolii este similar de la debutul proteinuriei, iar leziunea histologică specifică rămâne aceeași. Factorii de risc pentru nefropatie includ:
Hiperfiltrarea glomerulară (cu o creștere a GFR peste 150 ml/min pe m2) și inițiala dilatare a volumului renal apar pe măsură ce factorii vasoactivi locali cresc fluxul. Matricea bazală glomerulară se îngroașă, iar mezangiul se extinde. Progresiva epuizare a podocitelor din bariera de filtrare (prin apoptoză sau detașare) duce la podociturie în stadiile incipiente ale bolii. Proteinuria evoluează pe măsură ce presiunile de filtrare cresc și filtrul glomerular este afectat. Ulterior, apare glomeruloscleroza, evidențiată de prezența nodulilor (cunoscută și sub numele de leziunea Kimmelstiel-Wilson) și de depozitele hialine în arteriolele glomerulare. Expansiunea mezangială și hialinoza se datorează în parte depozitelor de amilină (o proteină amiloidă specifică a insulelor beta), care conduc la creșterea proteinuriei.
Asociația de Anatomie Patologică Renală a elaborat o clasificare consensuală care înglobează nefropatiile asociate cu diabetul zaharat de tip 1 și tip 2. Aceasta evidențiază și distinge leziunile în funcție de diverse grade de severitate, fiind destinată utilizării în practica clinică internațională.
Clasificarea Societăţii de Patologie Renală (Renal Pathology Society) a nefropatiei diabetice
Este esențial să se facă modificări ale stilului de viață, cum ar fi renunțarea la fumat, monitorizarea consumului de sare, pierderea în greutate și implicarea în activitate fizică, pentru a preveni progresia oricărei complicații asociate cu diabetul. Aceste măsuri sunt detaliate mai jos.
Scopul unui control riguros al glicemiei este crucial. Chiar și atunci când este realizat pentru o perioadă limitată, acesta reduce incidența insuficienței renale în stadiu terminal (ESKD) și a altor complicații microvasculare pe termen lung, fenomen cunoscut sub numele de efect de moștenire în diabetul zaharat de tip 1 și de tip 2. Inhibitorii SGLT2 (cum ar fi dapagliflozina, canagliflozina și empagliflozina) și agonistii GLP-1 (cum ar fi liraglutida, semaglutida și dulaglutida, care sunt siguri în caz de insuficiență renală) au beneficii specifice de protecție cardiovasculară, în special în cazul insuficienței cardiace, și oferă beneficii renoprotectoare, pe lângă controlul glicemiei.
Managementul dislipidemiei
Menținerea tensiunii arteriale sub valoarea de <130/80 mmHg, folosind inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocanți ai receptorilor de angiotensină II (AII-RA); aceste medicamente ar trebui să fie inițiate odată cu apariția microalbuminuriei, chiar dacă tensiunea arterială este bine controlată. Ca în cazul altor afecțiuni renale, aproape întregul curs al deteriorării renale în diabet este asimptomatic clinic. Scopul intervenției medicale în această fază asimptomatică este să încetinească declinul ritmului de filtrare glomerulară în timp. În ciuda unui control metabolic și tensiunii arteriale intense, mulți pacienți continuă să dezvolte insuficiență renală cronică terminală.
Alte intervenții cu un nivel de evidență mai limitat includ:
La pacienții asimptomatici, proteinuria este adesea descoperită întâmplător. De obicei, nivelul de proteinurie este sub 1 g/zi și este asociat cu o funcție renală normală. Mai mult de jumătate dintre acești pacienți prezintă proteinurie posturală (considerată benignă), însă acest lucru poate fi un semn timpuriu al unei leziuni glomerulare severe, cum ar fi:
Proteinuria ușoară sau tranzitorie poate apărea în asociere cu febra, insuficiența cardiacă congestivă sau infecțiile, fără a fi însoțită de semnificații clinice renale.
Glomerulonefrita (GN) este un proces mediatic imun, implicând:
Răspunsul imun poate fi îndreptat împotriva unor antigene țintă cunoscute, în special atunci când GN complică infecții, cancer sau administrarea de medicamente. În cele mai multe cazuri, antigenul țintă subiacent este necunoscut. GN primară poate apărea la indivizii cu predispoziție genetică, adesea asociată cu gene ale complexului principal de histocompatibilitate (MHC), cum ar fi HLA-A1, B8, DR2 și DR3, în contextul factorilor de mediu. Prezența autoanticorpilor circulanți și/sau a tulburărilor serice ale complementului, precum și depunerea glomerulară a anticorpilor, a complexelor imune, a componentelor complementului și a fibrinei, sunt caracteristice bolii. GN se poate manifesta ca:
Aceeași histologie de bază poate fi adesea identificată în oricare dintre aceste afecțiuni și ar trebui considerate ca sindroame clinice pe un spectru comun, mai degrabă decât ca boli distincte.
Hematuria, cu sau fără proteinurie sub-nefrotică, la un pacient asimptomatic poate fi semnul unei boli glomerulare potențial grave, precum:
Hematuria asimptomatică reprezintă, de asemenea, manifestarea principală a unui număr de afecțiuni glomerulare specifice discutate mai jos.
Această afecțiune se caracterizează clasic prin:
Nefrita acută poate fi asimptomatică, fiind descoperită întâmplător, fiind de obicei diferențiată de glomerulonefrita rapid progresivă prin absența necrozei celulare (și a formării semilunelor) în glomeruli, observată la biopsie, și prin modul în care progresează declinul funcției renale. Aceste sindroame ar trebui considerate ca fiind parte a unui continuum.
Glomerulonefrita rapid progresivă (GNRP) este un sindrom caracterizat de hematurie glomerulară (cu prezența de cilindri eritrocitari sau hematii dismorfice), însoțit de apariția rapidă a insuficienței renale acute în câteva săptămâni până la câteva luni și de necroza focală a glomerulilor, cu sau fără formarea de semilune la biopsia renală. „Semiluna” reprezintă o agregare de macrofage și celule epiteliale în spațiul lui Bowman.
GNRP poate apărea în cazul în care sunt prezente depozite imune (anti-MBG sau de tipul complexelor imune, de exemplu în LES) sau în absența acestor depozite (pauci-imune, de exemplu în vasculita ANCA pozitivă pentru proteinaza 3 (PR3) și/sau anticorpii anti-mieloperoxidază (MPOANCA)). De asemenea, poate să apară ca o afecțiune glomerulară primară idiopatică sau poate să fie suprapusă bolilor glomerulare secundare, precum:
Clasificarea GNRP se poate face în funcție de modelul de depunere a complexelor imune în glomeruli (observate la imunofluorescență), fiind identificate modele lineare, granulare și modele cu imunofluorescență negativă.
Glomerulonefrita post-streptococică (GNPS) este mai frecvent întâlnită în copilărie. Ea survine la 1-3 săptămâni după o infecție streptococică, care poate fi cauzată de:
Organismul infectant este un streptococ beta-hemolitic de grup A Lancefield, de tip nefritogenic. Intervalul latent dintre momentul infecției și apariția simptomelor și semnelor de afectare renală reflectă timpul necesar pentru formarea și depunerea complexului imun, precum și timpul necesar pentru ca leziunea glomerulară să se dezvolte.
GNPS este acum rar întâlnită în țările dezvoltate. Biopsia renală relevă o inflamație acută, difuză și activă în glomeruli, fără necroză, dar uneori cu semilune celulare, însoțită de infiltrare de neutrofile și depunere de IgG și complement. Rezultate similare ale biopsiei pot fi observate în glomerulonefrita postinfecțioasă non-streptococică.
Se urmărește obținerea unui control adecvat al tensiunii arteriale, administrarea diureticelor și limitarea aportului de sare pentru tratarea edemelor, iar dacă este necesar, se poate iniția terapia de dializă. În cazul unei recuperări lente, administrarea de corticosteroizi poate fi benefică. Prognosticul este de obicei favorabil la copii.
Totuși, un număr mic de adulți pot dezvolta ulterior hipertensiune și/sau boală cronică de rinichi. Prin urmare, la adulți, se recomandă monitorizarea anuală a tensiunii arteriale și a nivelului seric de creatinină. Nu există suficiente dovezi care să susțină utilizarea profilaxiei cu penicilină pe termen lung după apariția glomerulonefritei. În cazul glomerulonefritelor post-infecțioase non-streptococice, prognosticul este similar de bun dacă infecția subiacentă este eradicată.
Glomerulonefrita este rară la pacienții cu endocardită infecțioasă sau cu șunturi ventriculoperitoneale infectate (cunoscută și sub numele de nefrită de șunt). Aspectele histologice pot fi similare cu cele ale glomerulonefritei post-infecțioase, dar leziunile sunt de obicei focalizate și segmentare. Există descrieri de glomerulonefrită cu semilune și injurie renală acută, în special în cazurile de infecție cu Staphylococcus aureus. Tratamentul cu antibiotice adecvate sau eradicarea chirurgicală a infecției în cazuri severe conduc de obicei la recuperarea funcției renale normale.
Glomerulonefrita poate să apară în asociere cu abcese viscerale, în special pulmonare, și nu poate fi distinsă de glomerulonefritele post-infecțioase. Nivelurile de complement sunt normale, iar depozitele imune sunt absente la biopsie. Terapia cu antibiotice și drenajul chirurgical al abcesului conduc la recuperarea completă a funcției renale în aproximativ 50% din cazuri.
Nefropatia cu IgA a devenit cea mai răspândită formă de glomerulonefrită la nivel global, înlocuind glomerulonefrita post-streptococică în această privință. Studiile demografice și familiale susțin ideea unei contribuții genetice în patogeneza nefropatiei cu IgA, însă rezultatele studiilor de asociere genetică a genelor candidate sunt inconsistente. Un studiu de analiză la nivel de genom efectuat la pacienții europeni a evidențiat o asociere puternică pe cromozomul 6p în regiunea locusurilor CMH/DQ și HLA-B.
Se observă o glomerulonefrită proliferativă focală și segmentară cu depozite mezangiale de IgA1 polimerice. În unele cazuri, IgG, IgM și C3 sunt, de asemenea, detectate în mezangiu glomerular. Apariția concomitentă a depozitelor glomerulare este frecventă, mai ales ca rezultat al hematuriei macroscopice asociate cu infecții ale tractului respirator superior.
Aceste caracteristici histologice sunt semnificative din punct de vedere prognostic și ar trebui luate în considerare pentru evaluarea prognosticului independent de prezentarea clinică, atât la momentul inițial, cât și în timpul urmăririi.
Clasificarea histologică Oxford a nefropatiei cu IgA
Boala poate avea diverse origini, printre care se numără:
Depunerile bogate în complexe imune de lgA în mezangiul glomerular declanșează activarea și proliferarea celulelor mezangiale, precum și sinteza și depunerea de matrice. Eliminarea acestor complexe de către proteazele bacteriene reduce leziunile și se crede că anticorpii specifici anti-glican au un rol mai semnificativ în patogeneză decât lgA1. Până la 50% dintre pacienți prezintă niveluri crescute de lgA seric (policlonal). Mai multe afecțiuni sunt asociate cu depozitele de lgA, inclusiv:
Nefropatia cu lgA este mai frecventă la copii și bărbați tineri și se manifestă prin hematurie microscopică asimptomatică sau hematurie macroscopică recurentă, care apare adesea după o infecție respiratorie sau gastrointestinală de natură virală. O altă caracteristică este proteinuria, iar în aproximativ 5% din cazuri poate apărea proteinurie nefrotică. Prognosticul este în general favorabil, în special la cei cu tensiune arterială normală, funcție renală normală și absența proteinuriei la momentul prezentării. Este remarcabil faptul că hematuria macroscopică recurentă este un semn asociat cu un prognostic favorabil, deoarece pacienții care prezintă acest simptom caută adesea asistență medicală într-o etapă incipientă a bolii. Riscul de a dezvolta boală cronică renală terminală este de aproximativ 25% la cei cu:
Toți pacienții, indiferent dacă prezintă sau nu hipertensiune și proteinurie, ar trebui să fie tratați cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor de angiotensină (BRA) pentru a reduce proteinuria și a menține funcția renală.
Pacienții cu proteinurie cuprinsă între 1-3 grame pe zi, prezentând modificări glomerulare ușoare și o funcție renală normală, pot fi tratați cu steroizi pentru a reduce proteinuria și a stabiliza funcția renală.
La pacienții cu risc crescut și boală în progresie, cu o proteinurie mai mare de 750 mg/zi și o rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) care scade sub 60 ml/min, tratamentul cu prednisolon singur sau în asociere cu ciclofosfamidă timp de 3 luni, urmat de terapie de întreținere cu prednisolon, nu a demonstrat beneficii.
Amigdalectomia poate reduce proteinuria și hematuria la pacienții care suferă de amigdalită recurentă.
Sindromul Alport este o afecțiune renală ereditară rară caracterizată prin:
Aproximativ 15% dintre pacienți pot prezenta și anomalii oculare, cum ar fi lenticonus anterior bilateral și pete retiniene maculare și peri-maculare. La aproximativ 85% dintre cei afectați de sindromul Alport, mutația genetică este legată de cromozomul X, afectând gena COL4a5 care codifică lanțul de colagen COL4α5, esențial în structura membranei bazale glomerulare (MBG). În cazul purtătoarelor de gen feminin, penetrabilitatea este variabilă și depinde de tipul de mutație sau de gradul de mozaicism al cromozomului X.
Aceste mutații se manifestă sub formă de defecte post-translaționale în lanțurile α3, α4 și α5 ale colagenului de tip IV, determinând o asamblare sau o pliere incorectă a monomerilor; monomerii afectați sunt degradați rapid. Pe parcursul timpului, membranele bazale suferă procese proteolitice selective, iar membranele glomerulare devin inegale în grosime, se dezlipesc și în cele din urmă se deteriorează. Deși membrana bazală prezintă anomalii, funcția podocitelor și structura fantei de filtrare nu sunt afectate, iar proteinuria în sindromul Alport este în general ușoară, apărând ca rezultat al sclerozei glomerulare mai degrabă decât ca rezultat al unei pierderi primare de pori. La unii pacienți cu sindrom Alport și la purtătorii de mutații, o membrană bazală subțire, similară celei observate în hematuria familială benignă, este singura anomalie detectată la nivel histologic. Din acest motiv, granița între sindromul Alport și hematuria familială benignă devine din ce în ce mai puțin clară.
Boala evoluează progresiv și reprezintă aproximativ 5% din cazurile care ajung la stadiul final de boală renală în copilărie sau adolescență. Pentru pacienții cu o boală cronică renală ușoară, se poate lua în considerare tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pentru a reduce proteinuria. Studiile experimentale promițătoare indică faptul că celulele stem mezenchimale ar putea avea capacitatea:
Această condiție este de transmisie autosomal dominantă și se caracterizează în mod obișnuit prin prezența unei hematurii glomerulare microscopice persistente (detectabilă prin cilindri eritrocitari sau hematii dismorfice). Diagnosticul se confirmă de obicei prin biopsia renală, care evidențiază subțierea membranei bazale a capilarelor la examinarea prin microscopie electronică. Această afecțiune a fost subdiagnosticată și este mult mai frecventă decât s-a crezut anterior. Prognosticul funcției renale este în general foarte bun, dar unii pacienți pot dezvolta insuficiență renală pe parcursul decadelor. Până în prezent, nu există niciun tratament cu beneficii cunoscute pentru această afecțiune.
Glomerulonefrita anti-MBG, caracterizată prin depunerea liniară a lgG și C3 la nivelul anselor capilare și dezvoltarea semilunelor extinse, reprezintă aproximativ 15-20% din toate cazurile de glomerulonefrită rapid progresivă (GNRP), deși reprezintă mai puțin de 5% din toate formele de glomerulonefrită în general. Această afecțiune este rară, cu o incidență de aproximativ 1 la 2 milioane în populația generală. Aproximativ două treimi dintre acești pacienți prezintă sindromul Goodpasture, caracterizat prin hemoragie pulmonară asociată. Restul de pacienți cu GNRP anti-MBG au afectare renală strictă, care se manifestă la persoanele cu vârsta peste 50 de ani și afectează în mod egal ambele sexe.
Anticorpii anti-MBG (identificați prin metode imunoenzimatice sau ELISA) sunt prezentați în ser și sunt îndreptați împotriva domeniului non-colagenic 1 (NC1) al lanțului α3 al colagenului tip IV din membrana bazală. Glomerulonefrita anti-MBG nu apare niciodată la pacienții cu sindrom Alport; cu toate acestea, poate să apară la pacienții cu Alport după transplantul renal, deoarece aloanticorpii anti-MBG se dezvoltă ca răspuns la rețeaua de colagen „străin” α3, α4, α5 (IV), care este absentă la propriii rinichi.
Timusul exprimă peptide NCI α3 (IV), care ajută la eliminarea celulelor T helper CD4+ autoreactive, însă câteva dintre aceste celule reușesc să scape de eliminare și sunt păstrate sub observație de către celulele regulatoare circulante (Treg). Perturbarea acestei toleranțe periferice (cărui mecanism este necunoscut) duce la apariția celulelor CD4+ autoreactive care produc anticorpi anti-MBG. Acești anticorpi sunt foarte specifici: anticorpii împotriva domeniilor u1, u2 și u3 și ai domeniilor NCI nu duc la GNRP. Deoarece epitopul NCI al domeniului u3 (IV) este ascuns în cadrul promotorului u3, u4 și u5 (IV), se presupune că un factor de mediu, cum ar fi expunerea la hidrocarburi sau fum de țigară, este necesar pentru a expune epitopii criptici sistemului imunitar.
Mecanismul leziunilor renale este intricate. Atunci când anticorpii anti-MBG se atașează de membrana bazală, complementul și proteazele sunt activate, conducând la deteriorarea barierei de filtrare glomerulară și a capsulei lui Bowman, ceea ce duce la proteinurie și formarea semilunelor. Procesul de formare a semilunelor este susținut de interleukina-12 și interferon-gamma, produse de celulele inflamatorii locale și celulele infiltrative.
Terapia implică:
Prognosticul este strâns legat de severitatea afectării glomerulare la începutul tratamentului, determinată de procentul de glomeruli cu semilune, nivelul creatininei serice și necesitatea inițierii dializei. Atunci când apare oliguria sau crește creatinina serică peste 600-700 mmol/L, insuficiența renală devine adesea ireversibilă. După tratamentul bolii active, spre deosebire de alte boli autoimune, nu se observă de obicei o evoluție tipică de remisie/reactivare. În absența tratamentului, autoanticorpii dispar spontan în decurs de 3 ani, iar celulele T autoreactive nu mai pot fi detectate la pacienții convalescenți. Acest lucru sugerează restabilirea toleranței periferice, care coincide cu reapariția celulelor CD25+ în sângele periferic; acestea joacă un rol crucial în inhibarea răspunsului autoimun. Persistența acestor celule de reglare subliniază natura „single hit” a acestei afecțiuni.
Vasculitele asociate cu ANCA sunt caracterizate prin absența depunerilor de imunoglobuline (vasculite pauciimune) în pereții vaselor mici, cu prezența unor leziuni inflamatorii și de necroză la acest nivel. Astfel de leziuni apar în multe tulburări vasculitice primare. Printre vasculitele care afectează rinichii se numără:
Vasculitele vaselor mici asociate cu ANCA includ GPA, MPA și vasculita limitată renală. GPA și MPA împart o patogeneză comună, caracterizată prin leziuni necrotizante focale care pot afecta multiple vase și organe:
Histologia renală este considerată o metodă de diagnostic „standard de aur” pentru evaluarea și prognosticul glomerulonefritelor asociate cu ANCA. O clasificare bazată pe patru categorii generale de leziuni a fost propusă, având valoare prognostică pentru supraviețuirea renală la 1 și 5 ani, precum și pentru ghidarea terapeutică:
S-a constatat că această clasificare are o valoare prognostică semnificativă pentru rezultatele renale la 1 și 5 ani și poate, de asemenea, să ghideze abordarea terapeutică.
Există două tipuri de anticorpi ANCA: anticorpii anti-proteinază 3 și anticorpii anti-mieloperoxidază. Combinația tehnicilor ELISA și imunofluorescența indirectă pentru detectarea acestora oferă o specificitate diagnostică de 99%. Este posibil ca ANCA să fie prezenți împreună cu anticorpii anti-MBG la pacienții cu istoricul natural al sindromului Goodpasture.
PR3-ANCA este pozitiv la majoritatea (>90%) pacienților cu GPA activă și la până la 50% dintre cei cu MPA.
Prezența anti-MPO este observată la majoritatea pacienților cu vasculită limitată renală și într-un număr variabil de cazuri de MPA. Dovezile sugerează că anticorpii ANCA au un rol patogen și nu sunt doar markeri ai bolii; de exemplu, prezența ANCA indusă de medicamente este asociată cu leziuni vasculitice. Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită este asociată cu ANCA, fie anti-MPO, fie anti-PR3.
Pozitivitatea pentru ambele tipuri de anticorpi ANCA poate apărea la până la 10% dintre pacienții cu evoluție clinică variabilă, însă în cazul afecțiunilor renale rezultatele sunt mai puțin evidente.
Medicamentele, cum ar fi propiltiouracilul, hidralazina, minociclina și penicilamina, pot induce vasculită asociată, cel mai adesea cu MPOANCA, uneori în titruri ridicate. Clinic, se observă simptome constituționale, artralgii și vasculită cutanată. De asemenea, pot apărea glomerulonefrite cu semilune și hemoragii pulmonare.
Atât autoantigenul PR3 cât și MPO sunt prezente în granulele neutrofilelor imature. În cazul pacienților cu vasculită asociată ANCA, PR3 și MPO sunt exprimate abuziv în neutrofilele mature ca urmare a unor modificări epigenetice, o diferență față de indivizii sănătoși.
Nu este clar cum și de ce autoimunitatea conduce la formarea de anticorpi ANCA. Pacienții cu anti-PR3 dezvoltă autoanticorpi îndreptați împotriva unei peptide din lanțul ADN antisens al PR3 (cunoscută ca PR3 complementar; cPR3). Acest lucru sugerează că autoimunitatea poate fi declanșată prin răspunsul împotriva unei peptide care este antisens sau complementară față de auto-antigen, iar ulterior poate induce producerea de anticorpi antiidiotipici (autoanticorpi) care reacționează încrucișat cu acest autoantigen.
Infecția cu bacterii care au fimbrii (agenti patogeni gram-negativi precum Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Proteus mirabilis) poate declanșa autoimunitatea prin mimetism molecular, favorizând reacții încrucișate cu o proteină membranară lizozomală 2 (LAMP-2). Această proteină este co-localizată cu PR3 și MPO în veziculele intracelulare ale neutrofilelor.
O intervenție terapeutică timpurie poate să sporească șansele de recuperare a funcției renale.
Administrarea de corticosteroizi orali în doze mari și ciclofosfamidă intravenoasă în pulsuri au beneficii în declanșarea remisiunii. Prezența hemoragiei pulmonare și gravitatea insuficienței renale la momentul diagnosticului sunt predictorii cei mai solizi ai unui prognostic nefavorabil.
Rituximab-ul demonstrează eficacitate similară în inducerea remisiunii în cazul vasculitelor asociate cu ANCA pe termen scurt (între 6 și 12 luni), prezentând rate comparabile de evenimente adverse. Rituximab-ul poate reprezenta o alternativă terapeutică pentru pacienții care nu tolerează ciclofosfamida, pentru cei la care boala nu este controlată adecvat și care prezintă recidive în timpul terapiei cu ciclofosfamidă.
În cazurile de boală fulminantă, este necesară o intensificare a terapiei imunosupresoare, care poate implica plasmafereza sau administrarea de metilprednisolon intravenos în pulsuri (1 g/zi timp de 3 zile consecutive). În cadrul studiului PEXIVAS, care a inclus peste 700 de pacienți cu GNRP asociată cu ANCA și severitate variată, cu sau fără hemoragie pulmonară, adăugarea plasmaferezei nu a avut un impact semnificativ asupra mortalității sau progresiei către insuficiență renală terminală. Acest studiu a mai arătat că administrarea de glucocorticoizi oral în doze mai mici decât cele utilizate în mod convențional a redus semnificativ ratele de infecții severe, fără a afecta eficacitatea controlului bolii.
După obținerea remisiunii, azatioprina poate fi considerată ca alternativă la ciclofosfamidă. Într-un studiu comparativ, s-a constatat că azatioprina a fost mai eficientă decât micofenolatul mofetil. În ceea ce privește menținerea remisiunii, utilizarea rituximabului la fiecare 3 luni în doză fixă a demonstrat o eficacitate superioară față de azatioprină.
Colonizarea căilor respiratorii superioare cu Staphylococcus aureus crește riscul de recidivă, iar administrarea de sulfametoxazol/trimetoprim poate reduce frecvența recidivelor.
În unele cazuri, poate fi necesară menținerea imunosupresiei pe termen lung, cu doze relativ mici, deoarece recidiva este relativ frecventă după întreruperea completă a imunosupresiei.
Până la 25% din pacienții care prezintă anticorpi PR3-ANCA dezvoltă anticorpi împotriva plasminogenului uman și/sau activatorului plasminogenului tisular. Prezența acestor anticorpi a fost asociată cu evenimente tromboembolice venoase și leziuni glomerulare necrotice fibrinoide, suggerând o posibilă interferență funcțională cu procesul de fibrinoliză. Cu toate acestea, rolul anticoagulării în gestionarea pacienților cu glomerulonefrită asociată ANCA rămâne încert.
În această gamă de afecțiuni heterogene, leziunile afectează:
Glomerulonefrita mezangiocapilară (GNMC), cunoscută și sub numele de glomerulonefrită membranoproliferativă, este o afecțiune rară și descriptivă care are trei subtipuri, cu prezentări clinice similare:
De asemenea, acestea prezintă trăsături microscopice similare, deși patogeneza poate fi diferită.
GNMC de tip 1 implică proliferarea celulelor mezangiale, mai ales cu depuneri imune subendoteliale și dublarea aparentă a membranei bazale capilare, conferind un aspect caracteristic de „linie de tramvai”. Această formă poate fi asociată cu niveluri reduse de C3 în plasmă și niveluri normale de C4, indicând activarea clasică a cascadei complementului. Deși adesea idiopatică, poate apărea în contextul infecțiilor cronice (cum ar fi abcesele, endocardita infecțioasă, sau șunturile ventriculoperitoneale infectate) sau în asociere cu crioglobulinemia secundară infecției cu virusul hepatitei C.
Nefropatia C3 sau GNMC tip 2 se caracterizează prin proliferarea celulară mezangială și prezintă depozite intramembranoase liniare, dens electronice, care se colorează de obicei doar pentru C3. Această afecțiune cu depozite dense poate fi idiopatică sau asociată cu deficit de factor H și lipodistrofie parțială. În mod alternativ, nefropatia C3 prezintă niveluri scăzute de C3, similare cu GNMC de tip 1, din cauza activării căii alternative a cascadei complementului. Această activare este rezultatul mutațiilor care conduc la pierderea funcției factorului complementului H sau a altor factori similari, permitând astfel activarea necontrolată a căii alternative. De asemenea, se găsesc autoanticorpi îndreptați împotriva enzimei convertazei C3 (factor nefritic C3). În cazul pacienților cu origine cipriotă, o duplicare heterozigotă ereditară autosomal dominantă a genei CFHR5 (nefropatie CFHR5) poate produce o prezentare clinică similară.
Glomerulonefrita mezangiocapilară de tip 3 prezintă atât caracteristici ale bolii de tip 1, cât și de tip 2. Se pare că activarea complementului are loc prin calea finală comună a cascadei.
În cele din urmă, majoritatea pacienților dezvoltă insuficiență renală cronică terminală într-o perioadă de câțiva ani. Nefropatia C3, în special atunci când are o cauză genetică subiacentă, reapare la un număr semnificativ de pacienți după transplantul renal, de obicei în primul an, iar acest fenomen este mai puțin frecvent în cazul GNMC de tip 1 (aproximativ 25%).
În cazul GNMC idiopatice (în toate grupele de vârstă) cu o funcție renală normală și proteinurie non-nefrotică, terapia specifică nu este necesară. Este util controlul tensiunii arteriale, ideal cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA). La copiii cu sindrom nefrotic și/sau insuficiență renală funcțională, se poate justifica administrarea de corticosteroizi (prednison în zile alternative la o doză de 40 mg/m2 pe zi pentru 6-12 luni). Dacă nu se observă niciun beneficiu sub tratament, acesta ar trebui întrerupt. Este importantă monitorizarea regulată, controlul tensiunii arteriale, utilizarea agenților anti-proteinurici și corectarea tulburărilor lipidice.
La adulții cu sindrom nefrotic și/sau insuficiență renală, se poate considera tratamentul cu aspirină (în doză de 325 mg) sau dipiridamol (în doză de 75-100 mg) administrat zilnic sau o combinație a ambelor, pentru o perioadă de 6-12 luni. Dacă nu se observă îmbunătățiri, tratamentul ar trebui întrerupt. Se poate iniția tratamentul pentru încetinirea progresiei BCR conform recomandărilor. În cazul nefropatiei C3 cauzate de mutații care duc la pierderea funcției factorului H al complementului, s-a observat succes în utilizarea anticorpilor anti-C5 (cum ar fi eculizumab) la mai mulți pacienți, inclusiv în cazurile de recurență post-transplant renal.
Nefropatia cu IgM se caracterizează prin creșterea celularității mezangiale în majoritatea glomerulilor, însoțită de depuneri imune granulare de IgM și complement. Persoanele afectate prezintă episoade trecătoare sau persistente de hematurie și sindrom nefrotic. În contrast cu glomerulonefrita cu leziuni minime, prognosticul nu este întotdeauna favorabil, deoarece doar 50% dintre pacienți răspund la terapia cu steroizi. Între 10% și 30% dintre pacienți dezvoltă progresiv boală cronică renală și sindrom de insuficiență renală rapidă secundară, confirmată prin examinări histopatologice.
Nefropatia C1q prezintă caracteristici clinice și aspect microscopic foarte similare cu nefropatia IgM, cu excepția depunerilor de C1q în mezangiu. Uneori este confundată cu nefrita lupică, în special la persoanele cu serologie negativă pentru lupus (cunoscută și sub numele de „lupus seronegativ”). Trăsăturile distinctive includ o colorare intensă a C1q la imunofluorescență și absența incluziunilor tubuloreticulare (cauzate de interferon-alfa cu circulație crescută) la microscopia electronică.
Gammopatiile monoclonale cu semnificație incertă (MGUS – monoclonal gammopathy of undetermined significance) sunt întâlnite la persoane asimptomatice care prezintă o paraproteină sau o bandă monoclonală M (adesea identificată întâmplător). Afectarea renală (în mod obișnuit glomerulară) este tot mai recunoscută în contextul acestor gammopatii, cauzată de depunerea sau precipitarea imunoglobulinelor monoclonale întregi sau a lanțurilor ușoare la nivelul rinichilor. Leziunile renale sunt influențate de limfocitele B clonale sau de populația de celule plasmatice.
Gammopatia monoclonală cu semnificație renală (MGRS, monoclonal gammopathy of renal significance) cuprinde următoarele:
De obicei, diagnosticul este stabilit în contextul unei paraproteinemii detectabile și a rezultatelor biopsiei renale, iar progresia către insuficiență renală este frecventă în absența tratamentului. Terapiile imunosupresive tradiționale nu au demonstrat beneficii semnificative, în contrast cu tratamentele cu bortezomib, rituximab și posibil daratumumab, care au arătat rezultate mai promițătoare.
Această afecțiune rară se caracterizează prin apariția de structuri microfibrilare în mezangiu și în peretele capilarelor glomerulare, vizibile la microscopia electronică, cu colorare pozitivă pentru un marker specific, DNAJB9. Fibrilele sunt mai mari decât cele din amiloidoză (având între 20-30 nm față de 10 nm în diametru) și nu se colorează cu roșu Congo. Pacienții prezintă proteinurie, de cele mai multe ori de rang nefrotic (în 60% din cazuri), și hematurie microscopică (în 70% din cazuri), asociate cu hipertensiune arterială și boală cronică renală (BCR) în 50% din cazuri, care poate progresa rapid. Aproximativ 40-50% dintre pacienții cu glomerulopatie fibrilară idiopatică dezvoltă BCR terminală în decurs de 2-6 ani, fără ca vreun tratament să fie eficient în această afecțiune.
În glomerulopatia imunotactoidă, microscopia electronică dezvăluie microtubuli care sunt mult mai mari (cu un diametru de 30-40 nm) decât fibrilele observate în glomerulopatia fibrilară. Cei mai mulți pacienți prezintă paraproteine circulante sau depozite de imunoglobuline monoclonale în glomeruli, detectate prin microscopie cu imunofluorescență. În peste 50% din cazuri, cauza principală este asociată unei boli limfoproliferative. Prezentarea clinică și evoluția sunt similare cu cele din glomerulopatia fibrilară. Chimioterapia poate obține remisiune completă sau parțială a sindromului nefrotic la 80% dintre pacienți.
Glomerulopatia cu fibronectină reprezintă o formă de glomerulonefrită caracterizată prin depuneri fibrilare. Similar cu glomerulopatia fibrilară și glomerulopatia imunotactoidă, dar în contrast cu amiloidoza, aceasta nu reacționează pozitiv la colorația cu roșu Congo. Afecțiunea este asociată cu depunerea masivă de fibronectină, o glicoproteină dimerică de dimensiuni mari, formată din două subunități similare, având aproximativ 250 kDa în greutate. Este transmisă genetic în mod autosomal dominant, iar etiologia sugerată este legată de mutația uteroglobinei, care duce la pierderea consecutivă a funcției acesteia.
Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin diverse grade de proteinurie, adesea diagnosticată între vârsta de 20 și 40 de ani, urmate de hipertensiune arterială, hematurie microscopică și progresie lentă către boală renală terminală în majoritatea cazurilor.
Cel puțin o treime dintre pacienții diagnosticați cu lupus eritematos sistemic (LES) vor dezvolta o formă de boală renală manifestă. Dintre aceștia, aproximativ 25% vor înregistra progresia către insuficiență renală cronică terminală în decursul următorilor 10 ani. Modificările histopatologice sunt prezente la majoritatea pacienților. Secțiunea 36.16 detaliază progresia modificărilor histologice și tabloul clinic asociat claselor I-VI ale nefritei lupice.
Prin biopsii seriale s-a observat că aproximativ 25% dintre pacienți prezintă schimbări în aspectul histologic între biopsii, trecând de la o clasă la alta. Caracteristicile histopatologice ale lupusului eritematos sistemic (LES) includ depozite imune glomerulare și mezangiale, precum și structura tubuloreticulară în celulele endoteliale glomerulare. Aceste depozite prezintă o colorație pozitivă pentru IgG, IgM, IgA și pentru componentele complementului C3, C1q și C4 la examinarea cu imunofluorescență.
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o afecțiune autoimună multifactorială cauzată de autoantigene, cu o dependență de celulele T și mediată de celulele B.
Nefrita lupică este în mod caracteristic asociată cu mai mulți autoanticorpi circulanți îndreptați împotriva antigenelor celulare, cu precădere împotriva anti-ADNdc și anti-Ro, și cu activarea complementului. Această activare duce la scăderea nivelurilor serice de C3, C4 și, în special, a C1q. C1q reprezintă prima componentă a căii clasice a cascadei complementului și are un rol în activarea complementului și eliminarea autoantigenelor formate în timpul apoptozei.
Deși ADN-ul propriu a fost tradițional considerat a fi autoantigenul primar, nucleozomii (structuri care conțin ADN și histone, formate în timpul apoptozei) sunt mai susceptibile să prezinte antigene latente.
Se produc celule T specifice pentru:
Celulele T-helper 2 (Th2), bazofilele și factorii de supraviețuire ai celulelor B, precum BLyS, influențează diferențierea și supraviețuirea celulelor B. Prin stimularea receptorilor de legare ai acidului nucleic, acestea promovează producerea de autoanticorpi.
Componentele histonice încărcate pozitiv ale nucleozomilor se atașează la heparan-sulfatul încărcat negativ din membrana bazală glomerulară (MBG), declanșând o reacție inflamatorie la nivel renal. Această inflamație stimulează:
Caracteristicile renale extraglomerulare ale nefritei lupice includ:
Manifestările trombotice sunt adesea asociate cu prezența autoanticorpilor anti-fosfolipidici (anticardiolipină sau anticoagulant lupic) și pot să apară sub formă de:
Tratamentul inițial este determinat de prezentarea clinică, însă hipertensiunea arterială și edemele trebuie tratate întotdeauna. Activitatea bolii, rezultatele biopsiei și histologiei renale, precum și prezența sau absența manifestărilor extrarenale ale LES, dictează opțiunile terapeutice. Nefrita lupică de tip I adesea nu necesită un tratament specific. Tipul II are de obicei un curs benign, iar doar o parte dintre pacienți necesită tratament cu hidroxiclorochină și/sau steroizi.
Mai multe studii clinice au evaluat medicamentele imunosupresive utilizate pentru tratamentul nefritei lupice de tipurile III, IV și V. Rezultatele au fost influențate de factori precum:
Steroizii și dozele mari de ciclofosfamidă administrate intravenos sau micofenolatul de mofetil (MMF) pot fi utilizate ca terapie de inducție. În populația de culoare albă, ciclofosfamida în doze mici reprezintă o alternativă bună la dozele mari de ciclofosfamidă, având o eficacitate similară, dar cu un profil de toxicitate mai redus.
În faza de inducție, micofenolatul de mofetil (MMF) demonstrează o eficacitate similară cu ciclofosfamida administrată intravenos în doze mari, având un profil de siguranță comparabil. Totuși, ciclofosfamida poate fi mai puțin eficientă decât MMF în populațiile afro-americane și hispanice, posibil din cauza unei toleranțe mai scăzute.
În majoritatea cazurilor, pacienții răspund bine la terapia de inducție. În terapia de menținere a remisiunii, se utilizează MMF (care este superior azatioprinei) sau azatioprină, aceasta din urmă având o eficacitate similară cu ciclosporina în reducerea riscului de recidivă.
La anumiți pacienți, terapia de depleție a celulelor B cu rituximab (anti-CD20) a demonstrat rezultate favorabile pe termen scurt. Cu toate acestea, studiile randomizate nu au confirmat în mod constant aceste rezultate. Rituximabul poate fi util în cazurile de nefrită lupică refractară severă.
Normalizarea nivelului de proteinurie, a tensiunii arteriale și a funcției renale sub tratament reprezintă semne ale unui prognostic favorabil. Prognosticul este mai bun pentru pacienții cu nefrită lupică de tip I, II și V, în timp ce glomeruloscleroza (tipul VI) de obicei prezice progresia către boala renală cronică terminală.
Crioglobulinele (CG) reprezintă imunoglobuline (de un singur tip sau amestec) și componente ale complementului care precipită reversibil la rece. Există trei tipuri recunoscute de crioglobulinemii:
Tipul I se caracterizează prin crioprecipitarea unui singur tip monoclonal de imunoglobuline și este întâlnit în mielomul multiplu și în alte afecțiuni limfoproliferative.
Crioglobulinemiile de tip II și III sunt tipuri mixte în care antiglobulinele sunt legate de porțiunea Fc a imunoglobulinei G (IgG) policlonale. În cazul tipului II, antiglobulinele sunt de obicei reprezentate de imunoglobulinele M (IgM) monoclonale cu activitate de factor reumatoid, fiind adesea asociate cu infecția cu virusul hepatitic C, dar și cu alte cauze. În tipul III, antiglobulinele sunt IgM policlonale. Crioglobulinemiile de tip II reprezintă aproximativ 40-60% din cazuri, în timp ce 40-50% din toate cazurile de crioglobulinemie sunt de tip III.
Afectarea glomerulară este mai frecventă în crioglobulinemiile de tip II decât în cele de tip III. În aproximativ 30% dintre crioglobulinemiile „mixte”, nu se identifică nicio boală subiacentă sau asociată (crioglobulinemie esențială). Cel mai adesea, crioglobulinemia este asociată cu:
Modificările anatomopatologice glomerulare sunt similare cu cele din glomerulonefrita membrano-proliferativă. Boala devine clinic manifestă în a patra sau a cincea decadă a vieții, iar femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații. Caracteristicile clinice sistemice includ:
Boala glomerulară se manifestă de obicei prin proteinurie asimptomatică, hematurie microscopică sau ambele, însă pacienții pot prezenta și direct sindrom nefritic sau nefrotic acut (cel mai frecvent) sau pot veni pentru manifestările legate de boala renală cronică.
În crioglobulinemie se observă consumul de complement, se detectează prezența crioglobulinelor în ser și sunt necesare teste de laborator pentru identificarea altor afecțiuni asociate:
Tratamentul etiologic este recomandat. Deoarece infecția cu virusul hepatitic C reprezintă cea mai frecventă cauză, terapia cu antivirale cu acțiune directă este extrem de eficientă. În cazuri selectate de vasculită la nivelul membrelor sau organelor, sau în situații cu risc vital, plasmafereza intensivă sau criofiltrarea pot fi utilizate pentru a îndepărta rapid crioglobulinele. Studiile necontrolate cu administrare de rituximab (un anticorp monoclonal anti-CD20) au prezentat rezultate promițătoare.
Acest sindrom clinic include:
Aproximativ 30-70% dintre acești pacienți prezintă semne clinice de afectare renală, cum ar fi hematurie și/sau proteinurie. Boala renală este de obicei ușoară, dar în unele cazuri poate apărea sindromul nefrotic și injurie renală acută. Leziunile renale sunt caracterizate de glomerulonefrită proliferativă focală segmentară cu hipercelularitate mezangială. În cazurile mai severe, pot fi prezente semilune epiteliale. Depozitele de imunoglobuline sunt compuse în principal din IgA, distribuite în mod predominant la nivelul mezangiului, cu un aspect similar cu cel din nefropatia cu IgA. Nu există un tratament cu eficacitate dovedită; terapia cu steroizi este ineficientă, iar tratamentul este de obicei susținut. În cazul GN cu semilune, s-a încercat imunosupresia agresivă, însă rezultatele au variat.
Este o boală de stocare lizozomală legată de cromozomul X, cauzată de un deficit al enzimei alfa-galactozidază. Această afecțiune determină acumularea de glicosfingolipide (globotriaosylceramide) în mai multe celule, inclusiv la nivel renal, unde podocitele sunt afectate.
Tabloul clinic include:
Terapia de substituție enzimatică cu agalsidază (alfa-galactozidază) încetinește progresia și reduce leziunile cardiace, renale și cutanate. În unele cazuri, migalastatul, o chaperonă moleculară orală, poate fi eficient.
Anemia falciformă este adesea complicată de:
Leziunile glomerulare sunt rare și uneori pot fi atribuite infecțiilor virale precum hepatita B sau C dobândite prin transfuzii repetate de sânge. Ocazional, aceasta poate fi asociată cu proteinurie sau sindrom nefrotic cu insuficiență renală progresivă, fără prezența unei infecții prealabile, în special în varianta genei APOL1 G1/G2. În cazuri rare, glomerulonefrita membranoasă sau glomerulonefrita mezangiocapilară cu depozite de imunoglobulină G pot fi asociate. Până în prezent, nu există nicio metodă de tratament care să demonstreze rezultate semnificative.
Femeile cu preeclampsie se prezintă cu hipertensiune și proteinurie, adesea cu debut rapid, care de obicei se rezolvă după naștere. Afectarea glomerulară în preeclampsie se caracterizează prin inflamație endotelială pronunțată și obliterarea lumenului capilar. Leziunile renale pot fi ireversibile, persistând timp de cel puțin 6 luni la 30% dintre pacienți. În cazurile severe, care sunt asociate cu necroză corticală, poate apărea anemie hemolitică microangiopatică.
În preeclampsie, dezvoltarea normală a placentelor, reglată de factori angiogenetici precum factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și factorii de creștere placentară, nu se realizează. Implantarea embrionară este afectată, parțial din cauza receptorilor solubili de tirozină-kinază de tip fms (sFlt1), care sunt antagoniști ai factorului de creștere placentar și, în special, ai VEGF, care este supraprodus în placentă în cazul pacientelor cu preeclampsie. Nivelurile crescute circulante ale acestor receptori antagonizează factorii angiopoietici și duc la disfuncții endoteliale. Producția excesivă de radicali liberi de oxigen în placentă în preeclampsie se datorează creșterii activității NADPH oxidazei, cauzată de generarea de anticorpi împotriva agonistului receptorilor angiotensinei II.
O complicație rară asociată tumorilor maligne, glomerulonefrita paraneoplazică este adesea confundată cu glomerulonefrita idiopatică. Mai multe tipuri de cancer pot implica afectarea renală:
Afecțiunile rinichilor pot implica diferite componente ale parenchimului renal, incluzând glomerulii, vasele de sânge sau tubii și interstițiul. De obicei, leziunile tubilor și ale interstițiului, precum și procesul de refacere a acestora, apar simultan în majoritatea cazurilor.
În aproximativ 70% dintre cazuri, nefrita tubulointerstițială acută (NTI) se dezvoltă ca urmare a unei reacții de hipersensibilitate la medicamente (conform Cadranului 36.27), cel mai frecvent la:
Pacienții pot fi complet asimptomatici, descoperindu-și insuficiența renală în mod accidental, sau pot prezenta simptome precum:
Mulți pacienți prezintă eozinofilie și eozinofilurie. Analiza histologică a rinichiului arată un infiltrat interstițial celular semnificativ, care adesea conține eozinofile, și variații în necroza tubulară. În unele cazuri, AINS pot provoca glomerulopatie cu leziuni minime asociate cu NTI, ceea ce poate duce la sindrom nefrotic. Tratamentul implică întreruperea medicamentului care a cauzat leziunile renale. Administrarea de doze mari de Prednison (60 mg/zi) poate reduce riscul de insuficiență renală acută severă care necesită dializă și poate, de asemenea, să scurteze timpul de recuperare a funcției renale. Cu toate că majoritatea pacienților se recuperează bine din punct de vedere renal, unii pot prezenta fibroză interstițială și boală renală cronică persistentă.
Pielonefrita acută provoacă inflamația tubilor renali, ceea ce duce la formarea unui infiltrat interstițial bogat în neutrofile. NTI poate apărea ca o complicație a infecțiilor sistemice cu diverse agenți patogeni, cum ar fi:
Infecția cu Hantavirus poate produce febră hemoragică, însoțită de NTI, și poate avea consecințe fatale. La pacienții imunocompromiși, cum ar fi cei cu transplant renal, virusuri precum citomegalovirusul, poliomavirusul (BK) și herpes simplex pot provoca NTI pe grefa renală. Tratamentul implică tratarea infecției cu antibiotice adecvate sau medicație antivirală; în cazul pacienților transplantați, trebuie să se ajusteze protocolul de imunosupresie.
Unele afecțiuni inflamatorii sistemice non-infecțioase, precum sindromul Sjogren sau lupusul eritematos sistemic, pot declanșa NTI acute sau cronice. Sindromul Sjogren poate, de asemenea, să producă acidoză tubulară renală. Până la 20% dintre pacienții cu sarcoidoză pot dezvolta o formă granulomatoasă de NTI, iar în cazul în care aceasta este asociată cu hipercalcemie, poate duce la insuficiență renală acută. NTI-ul acut din cadrul bolilor inflamatorii multisistemice, în general, răspunde bine la tratamentul cu steroizi.
Pacienții afectați de sindromul de nefrită tubulointerstițială cu uveită (NTIU) se prezintă cu simptome de:
Această afecțiune apare frecvent în copilărie, dar poate să apară și la adulți, mai ales la femei. Uneori, poate fi observată asocierea cu autoanticorpii anti-proteina C reactivă (PCR) modificată. Tratamentul constă în administrarea prelungită de corticosteroizi, care au ca rezultat ameliorarea atât a funcției renale, cât și a uveitei.
Această afecțiune se manifestă prin:
Atunci când este asociată cu consumul prelungit de analgezice, diabet zaharat sau anemia falciformă, NTI-ul cronic poate provoca necroză papilară, care reprezintă leziuni ischemice ale papilelor renale urmate de migrația fragmentelor necrozate în calici și tractul urinar. Alte simptome includ hematurie micro- sau macroscopică, piurie sterilă și, uneori, colică renală sau obstrucție a căilor urinare cauzată de papila necrozată și migrată în tractul urinar. La nivel histologic, pacienții cu NTI cronic prezintă un infiltrat inflamator celular cronic în interstițiul renal, asociat cu atrofie tubulară, edem sau fibroză interstițială generalizată. În multe cazuri, cauza acestei afecțiuni nu poate fi identificată.
NTI asociată cu lgG4 se caracterizează prin niveluri scăzute de complement în ser și niveluri crescute de lgG4, ceea ce favorizează formarea de complexe imune. În cazul NTI cronice, investigațiile imagistice pot evidenția caracteristici specifice pentru afecțiuni precum nefropatia de reflux sau uropatia obstructivă. Leziunile tubilor din zonele medulare ale rinichilor pot conduce la defecte în capacitatea de concentrare a urinei și de conservare a sodiului, rezultând poliurie și pierdere de sodiu prin urină. Pe parcursul evoluției bolii, fibroza se extinde și în cortexul renal, determinând deteriorarea funcției renale și progresia bolii cronice de rinichi.
Utilizarea cronică și în doze mari a analgezicelor (în mod tradițional asociată cu fenacetină, dar recent observată și cu AINS) poate conduce la:
Nefropatia analgetică este mai frecvent întâlnită la femeile de vârstă medie. Simptomele bolii includ:
De asemenea, poate apărea pierdere de lichide și de sare. Utilizarea cronică a analgezicelor predispune, de asemenea, la dezvoltarea de tumori uroepiteliale. Diagnosticul se bazează pe datele clinice combinate cu aspectul imagistic (ecografic sau CT), care poate evidenția rinichi de dimensiuni reduse și contur neregulat.
În privința tratamentului, este recomandat ca pacienții să evite utilizarea cronică a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), iar în cazul necesității, să opteze pentru alternative analgezice sau antipiretice, cum ar fi dihidrocodeina sau paracetamol. Această abordare poate încetini progresia bolii și, uneori, poate îmbunătăți funcția renală. Semnele apariției durerii în flanc sau agravarea bruscă a insuficienței renale ar trebui să determine o investigație amănunțită pentru a exclude posibila necroză papilară cu obstrucție ulterioară a căilor urinare, situație în care se impune efectuarea unei ecografii de urgență.
Nefropatia endemică balcanică este o afecțiune cronică, specifică unei anumite regiuni geografice, localizată în bazinul Dunării și zonele adiacente. Locuitorii din aceste zone, care se confruntă cu inundații și utilizează apa din surse superficiale, cum ar fi fântânile, sunt cel mai adesea afectați de această boală, în timp ce persoanele din zonele montane sunt mai puțin susceptibile. Se presupune că intoxicarea cu acid aristolohic este principala cauză a acestei afecțiuni, care este asociată frecvent cu carcinoamele uroteliale. Boala debutează lent, cu prezența unei cantități ușoare de proteinuri în urină, care se agravează treptat până la evoluția către insuficiență renală cronică terminală, într-un interval de timp variabil între 3 luni și 10 ani. În prezent, nu există un tratament curativ pentru această afecțiune, astfel că se folosesc doar măsuri de tratament menite să ofere un suport adecvat.
Produsele medicinale care includ plante din medicina tradițională chineză pot să conțină acid aristolohic, care este produs ca urmare a contaminării fungice a acestor produse. Aspectele histologice ale leziunilor renale sunt similare cu cele observate în nefropatia endemică balcanică. Totuși, evoluția clinică a acestei afecțiuni este mai agresivă, caracterizată de o progresie implacabilă către insuficiență renală cronică terminală și o incidență crescută a carcinoamelor uroepiteliale.
Există și alte forme mai rare de nefrită tubulointerstițială. Diagnosticul acestor afecțiuni depinde de istoricul consumului de medicamente incriminate sau de expunerea la substanțe nefrotoxice în mediu industrial. La pacienții cu insuficiență renală de etiologie necunoscută și cu dimensiuni normale ale rinichilor, se recomandă efectuarea unei biopsii renale pentru a exclude forme de nefrită tubulointerstițială care pot fi tratate, cum ar fi cea granulomatoasă asociată cu sarcoidoza renală. Această formă poate să apară ca o manifestare inițială a sarcoidozei și poate să fie revelatoare pentru diagnostic. Tratamentul pentru sarcoidoza renală implică administrarea de corticosteroizi, iar în majoritatea cazurilor se observă un răspuns rapid la acest tratament.
Nefropatia hiperuricemică acută, care apare ca o consecință a sindromului de liză tumorală, poate cauza insuficiență renală acută la pacienții cu niveluri serice extrem de crescute de urați. Această afecțiune poate fi o complicație a unei hemopatii maligne, dar apare mai frecvent după începerea tratamentului pentru aceasta. În situația unei lize tumorale masive, în răspuns la chimioterapie, se eliberează cantități semnificative de nucleoproteine, ceea ce duce la o producție crescută de acid uric.
Insuficiența renală apare din cauza obstrucției în rinichi și în afara lor, provocată de depunerea cristalelor de acid uric în tubii colectori, pelvisul renal și uretere. Această afecțiune poate să se manifeste prin:
Concentrațiile plasmatice de urați sunt de obicei peste 0,75 mmol/L, putând uneori să depășească 4,5 mmol/L. Diagnosticul se stabilește pe baza prezenței hiperuricemiei și a contextului clinic. Ecografia renală poate evidenția obstrucția extrarenală cauzată de formarea de calculi, dar uneori poate arăta și un aspect normal al rinichilor.
Este recomandată administrarea de alopurinol în doze de 100-200 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile, atât înainte cât și în timpul radioterapiei și chimioterapiei. Este important să se mențină un debit urinar crescut prin administrarea de lichide oral sau parenteral, iar, de asemenea, este necesară alcalinizarea urinei prin administrarea de bicarbonat de sodiu, deoarece acidul uric este mai solubil într-un mediu alcalin decât într-unul acid. În cazul în care administrarea de alopurinol nu este posibilă din cauza intoleranței, la pacienții cu o rată de filtrare glomerulară peste 30 ml/min, se poate utiliza febuxostat, un inhibitor selectiv de xantin-oxidază nepurinic.
Rasburicaza, o oxidază de urați recombinantă, și pegloticaza, o uricază pegilată, sunt utilizate cu succes pentru a reduce rapid concentrațiile serice de urați, atât în scop preventiv, cât și pentru tratament. În cazul pacienților cu insuficiență renală severă, oligurie sau anurie, se recomandă dializa pentru a reduce concentrațiile plasmatice de urați.
În ceea ce privește nefropatia hiperuricemică cronică, aceasta este o chestiune controversată, deoarece nu există suficiente dovezi clare. Unele studii observaționale sugerează că nivelurile ridicate de acid uric cresc riscul de dezvoltare a bolii renale cronice în mod independent și că reducerea concentrației plasmatice de urați cu ajutorul alopurinolului poate avea un efect benefic în încetinirea progresiei bolii cronice de rinichi.
Termenul „boală cronică de rinichi” (BCR) a fost introdus în locul termenului „insuficienţă renală cronică”. BCR este o descriere utilizată pentru a indica deteriorarea funcţiei renale din diverse motive. Este caracterizată de o deteriorare pe termen lung (mai mult de 3 luni), cu potențial progresiv al funcției renale. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de BCR în stadiile 1-3, funcția renală nu continuă să se deterioreze în timp, iar pacienții din aceste stadii nu au boala renală ca principală cauză de deces.
În multe situații, nu există tratamente care să poată inversa procesul subiacent care determină afectarea renală. Cu toate acestea, există câteva excepții în care reversibilitatea este posibilă:
În alte cazuri de BCR, chiar dacă cauza subiacentă nu poate fi complet tratată, ritmul de deteriorare a funcției renale poate fi încetinit.
BCR este clasificată în conformitate cu Ghidurile de Calitate a Rezultatelor Bolii Renale ale Fundației Naționale a Rinichilor (K/DOQI) și susținută de Organizația Internațională pentru Ameliorarea Rezultatelor Bolii Renale (KDIGO). Scopul acestei clasificări este de a reflecta prognosticul și consecințele BCR. Utilizând sistemul bazat pe estimarea RFG-MDRD, studiile au evidențiat o prevalență mai mare a BCR, în special la populația în vârstă. Prevalența globală a BCR este estimată între 11% și 15%, majoritatea cazurilor fiind clasificate în stadiul 3.
Prevalența BRC
Stadializarea devine tot mai detaliată și cuprinzătoare:
Diagnosticul bolii cronice de rinichi (BCR) devine din ce în ce mai des întâlnit odată cu creșterea speranței de viață la nivel global. Prevalența, incidența și cauzele BCR variază semnificativ în funcție de regiunea geografică. De exemplu, în Africa sub-sahariană, cea mai frecventă cauză de glomerulonefrită este malaria. În Estul Mijlociu, inclusiv în sudul Irakului, schistosomiaza reprezintă o cauză comună de BCR datorată obstrucției căilor urinare.
Rata bolii renale terminale (BAT) variază între diferitele grupuri etnice, fiind de 3-4 ori mai ridicată la persoanele de origine africană din Marea Britanie și SUA comparativ cu cele de origine albă. În acest grup, nefropatia hipertensivă este o cauză mai obișnuită a BAT. Prevalența diabetului zaharat și a nefropatiei diabetice este mai mare în unele grupuri asiatice în comparație cu populația de origine albă. Factorul de vârstă este, de asemenea, un aspect relevant: BCR cauzată de boala renală vasculară aterosclerotică este mai des întâlnită la pacienții în vârstă, în comparație cu cei mai tineri. Mai mult de 70% din toate cazurile de BAT sunt atribuite diabetului zaharat, hipertensiunii arteriale și aterosclerozei.
BCR prezintă tendința de a avansa către BAT, deși ritmul de progresie poate fi încet. Viteza de deteriorare a funcției renale este influențată de tipul de nefropatie care determină afectarea renală și de controlul tensiunii arteriale. La pacienții cu glomerulopatii cronice, funcția renală tinde să se deterioreze mai rapid în comparație cu cei cu nefropatii tubulointerstițiale cronice. Indiferent de cauză, există anumite mecanisme comune care contribuie la progresia BCR:
Angiotensina II produsă local influențează presiunea capilară intraglomerulară și rata de filtrare glomerulară (RFG), determinând vasoconstricția arteriolelor postglomerulare și crescând presiunea hidrostatică glomerulară și fracția de filtrare. În plus, acesta stimulează indirect producția factorului de creștere transformator beta (TGF-β), o citokină fibrogenică puternică, care crește sinteza de colagen și promovează diferențierea celulelor epiteliale în miofibroblaste, contribuind astfel la excesul de matrice extracelulară. Angiotensina II stimulează, de asemenea, producția de inhibitor al activatorului plasminogenului 1 (PAI-1), care inhibă proteoliza matricei de către plasmină, ducând la acumularea excesivă a acesteia și producând leziuni atât la nivel glomerular, cât și interstițial.
Proteinuria în sine poate avea efecte nocive asupra tubulointerstițiului. În cazul bolii renale, albumina poate apărea în urină legată de acizi grași, factori de creștere și citokine. Atunci când este reabsorbită la nivelul tubului proximal și apoi degradată, aceste molecule atașate pot activa celulele tubului proximal și pot cauza leziuni interstițiale.
Perspectiva prognostică a bolii cronice de rinichi este asociată cu:
Tratamentul care se concentrează pe blocarea angiotensinei II și reducerea proteinuriei, mai ales cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau antagoniști ai receptorului angiotensinei, este benefic în încetinirea progresiei bolii cronice de rinichi, atât în cazul bolii renale diabetice, cât și în cazul celei non-diabetice.
Anemia asociată bolii cronice de rinichi afectează calitatea vieții și starea generală a pacientului. Anemia normocromă, normocitară apare din mai multe motive:
Medicația stimulatoare a eritropoiezei umane sintetice (ASE), cum ar fi epoetina-alfa sau darbepoetina-alfa, care are o acțiune mai prelungită, a schimbat abordarea tratamentului anemiei renale. ASE pot fi administrate subcutanat sau intravenos și sunt inițiate la doze de 50 U/kg pentru epoetina-alfa de trei ori pe săptămână, sau 30 μg o dată pe săptămână pentru darbepoetina. Suplimentarea cu fier intravenos poate îmbunătăți răspunsul la eritropoietină și poate fi administrată înaintea începerii tratamentului cu ASE.
Hemoglobina este monitorizată la fiecare 2 săptămâni, iar doza de menținere este ajustată pentru a atinge o valoare țintă a hemoglobinei de 100-120 g/L (a se vedea mai jos). Deoarece hipertensiunea este un efect secundar important la aproximativ 30% dintre pacienții inițiați cu ASE, tensiunea arterială trebuie monitorizată în primele 6 luni și tratată în cazul creșterii. Rezistența periferică crește la toți pacienții, datorită pierderii vasodilatației induse de hipoxie și a creșterii vâscozității sanguine. Complicații rare, cum ar fi encefalopatia, orbirea corticală tranzitorie și hipertensiunea arterială, pot complica tratamentul.
Tratamentul și obiectivele terapeutice includ:
Mai mulți agenți noi ASE sunt investigați în studiile clinice. Un peptid sintetic care activează receptorul eritropoietinei a fost retras din cauza reacțiilor anafilactice observate la câțiva pacienți. Agenții orali care inhibă prolilhidroxilaza și prelungesc durata de viață a factorului inducibil de hipoxie (HIF-1α), un factor de producție endogenă de eritropoietină, sunt promițători și vor fi disponibili pentru utilizare în viitorul apropiat.
În trecut, aceste afecțiuni erau denumite „osteodistrofie renală”, dar în prezent se consideră că termenul de tulburări minerale osoase asociate BCR (TMO-BCR) este mult mai adecvat. TMO-BCR cuprind următoarele aspecte:
Anomaliile morfologiei osoase descrise în BCR includ:
În majoritatea cazurilor, la biopsia osoasă, pacienții cu BCR sunt diagnosticați cu o formă mixtă de afectare osoasă. TMO-BCR apare la aproape toți pacienții în stadiul avansat 3 al BCR. Calcificările vasculare sunt frecvente la pacienții cu BCR; s-a sugerat că celulele musculare netede vasculare, influențate de uremie și/sau nivelurile crescute de fosfor, pot suferi o diferențiere către un fenotip similar osteoblastelor, capabile să sintetizeze și să depună matricea, care ulterior se mineralizează. Vasele cu pereții calcificați devin progresiv mai rigide și mai puțin elastice (determinând în cele din urmă hipertrofia ventriculară stângă), valvele cardiace se pot calcifica și apare o depunere semnificativă de calciu în țesuturile moi. Există o asociere între calcificările vasculare și mortalitatea în rândul pacienților cu BCR, însă natura exactă a acestei relații nu a fost încă demonstrată.
Excreția de fosfat începe să scadă încă din stadiile inițiale ale BCR. Retenția de fosfor determină eliberarea de FGF23 și a altor agenți fosfaturici din osteocite, ca un mecanism compensator. FGF23 încurajează eliminarea fosfatului prin urină, în încercarea de a restabili nivelul normal de fosfor. De asemenea, FGF23 inhibă 1α-hidroxilaza renală, reducând capacitatea vitaminei D activate de a crește absorbția intestinală a fosfatului. Cu toate acestea, în ciuda nivelului persistent crescut de FGF23, nivelul seric al fosforului va crește pe măsură ce BCR progresează. Nivelul crescut de FGF23 este cel mai puternic predictor independent al mortalității în BCR. Acest lucru subliniază importanța unui control optim al nivelului seric de fosfor încă din stadiile incipiente ale BCR.
Pe măsură ce BCR avansează, se dezvoltă hiperparatiroidismul secundar, caracterizat prin:
Acest hiperparatiroidism „secundar” determină:
Caracteristicile biochimice includ:
Radiografic, se observă eroziuni subperiostale la nivelul degetelor și demineralizare osoasă la nivelul craniului, prezentând un aspect numit „piperniță – pepperpot”. În stadiile avansate, hiperparatiroidismul secundar persistent poate duce în cele din urmă la hiperplazia glandelor paratiroide, determinând apariția hiperparatiroidismului terțiar sau autonom. În această etapă, eliberarea de PTH are loc independent de controlul calciului sau al 1,25-(OH)2D3, iar turnoverul osos crescut poate provoca hipercalcemie.
Hiperparatiroidismul persistent poate conduce la creșterea densității osoase, fenomen cunoscut sub numele de osteoscleroză. Această afecțiune este observată în special la nivelul coloanei vertebrale, unde se poate observa alternanța între benzile sclerotice și oasele poroase în radiografii, prezentându-se sub aspectul unui „tricou de rugby” sau „rugger jersey”. În același timp, deficitul de 1,25-(OH)2D3 și hipocalcemia pot determina mineralizarea defectuoasă a osteoidului, cunoscută sub numele de osteomalacie.
„Boala osoasă adinamică” este o condiție în care atât formarea cât și reabsorbția osoasă sunt reduse, determinând inerția scheletului. Turnoverul osos este diminuat, fiind întâlnit de obicei la:
În unele cazuri, poate apărea hipercalcemia, mai ales când aportul de calciu este crescut (excesul de calciu nu poate fi reținut în os), în timp ce nivelul seric al fosfatazei alcaline este normal și PTH-ul este scăzut. Radiografiile sau scanările osteodensitometrice DXA (dual X-ray absorptiometry) pot evidenția osteopenia. Până în prezent, nu s-a găsit niciun tratament eficient pentru această afecțiune.
Osteoporoza este o problemă comună la pacienții cu BCR, mai ales după transplantul renal sau în urma administrării de corticosteroizi. Monitorizarea este recomandată anual, prin evaluări DXA.
Scopul este de a menține nivelurile serice ale calciului și fosforului în limite normale pe măsură ce BCR avansează, iar la pacienții care necesită dializă, se urmărește menținerea nivelului de PTH la 2-3 ori valoarea maximă a normalului. Această limită este recomandată pentru a susține turnoverul osos și pentru a preveni dezvoltarea bolii osoase adinamice. Un alt obiectiv mai puțin înțeles este de a limita calcificările vasculare, prin menținerea sănătății osoase și evitarea expunerii excesive la calciu.
Se recomandă monitorizarea nivelurilor de calciu, fosfor și PTH la intervale de 3 luni, iar unele recomandă efectuarea de investigații imagistice pentru a evalua extinderea calcificărilor vasculare (de exemplu, radiografii lombare sau abdominale). Tratamentul și obiectivele acestuia includ:
Reducerea fosforului și limitarea încărcăturii excesive cu calciu
Limitarea alimentară. Utilizată izolat, aceasta este rar eficientă din cauza faptului că multe alimente sunt bogate în fosfor. Dietele cu conținut scăzut de fosfor pot contribui la apariția malnutriției proteice.
Agentul de reducere a fosforului în intestine. Sevelamerul, carbonatul de lantan, precum și carbonatul și acetatul de calciu, toate reduc absorbția fosforului și scad nivelul seric al acestuia atunci când sunt administrate în timpul meselor. Sevelamerul, spre deosebire de chelatorii pe bază de calciu, reduce calcificările vasculare și nivelul colesterolului cu aproximativ 10%; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că reduce și mortalitatea. Cu toate acestea, în general, respectarea tratamentului cu chelatori de fosfor este scăzută.
Chelatori intestinali de fosfor ce includ aluminiu. Aceștia sunt eficienți în reducerea nivelului de fosfor, însă utilizarea lor este limitată de riscul crescut de acumulare a aluminiului în organism, care poate duce la apariția bolii osoase induse de aluminiu și la deteriorarea cognitivă. Deși sunt rareori utilizate în țările dezvoltate din cauza acestor efecte secundare, acești chelatori rămân încă o opțiune în unele țări în curs de dezvoltare datorită costului redus.
Tenapanor este un compus de dimensiuni mici, cu absorbție minimă, care acționează ca inhibitor al schimbătorului de sodiu/hidrogen 3 (NHE3). Acesta blochează transportul local al sodiului și apei în tractul gastrointestinal și, de asemenea, inhibă transportul fosfatului, reducând absorbția acestuia indirect prin împiedicarea absorbției paracelulare. De asemenea, tenapanor inhibă transportorul intestinal de fosfat Na/Pi2b și reduce absorbția directă a fosfatului. Cu toate acestea, impactul clinic al inhibitorilor asupra absorbției fosfatului nu este încă pe deplin elucidat.
Controlul PTH-ului și obținerea unui nivel normal al calciului seric
Calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) și analogii săi, cum ar fi alfacalcidol, sau noii metaboliti ai vitaminei D (22-oxacalcitriol, paricalcitol, doxercalciferol), sunt administrate oral pentru a suprima nivelul PTH-ului în cazul în care acesta este de trei ori sau mai mare decât limita superioară a normalului. Deși probabilitatea ca noii analogi ai vitaminei D, cum ar fi paricalcitolul (19-nor-1,25 dihidroxivitamina D2), să provoace hipercalcemie este mică, eficacitatea lor în comparație cu medicamentele convenționale care sunt mai ieftine (cum ar fi calcitriolul sau alfacalcidolul), rămâne să fie clarificată.
Agenții calcimimetici, cum ar fi cinacalcetul și etelcalcetidul, care sunt agoniști ai receptorilor sensibili la calciu, au fost utilizati cu succes la pacienții cu hiperparatiroidism secundar, determinând suprimarea nivelului de PTH și reducerea produsului calciu x fosfor. Aceste medicamente acționează prin activarea receptorilor sensibili la calciu, inducând paratiroidele să răspundă ca și cum nivelul calciului seric ar fi crescut, ceea ce duce la inhibarea sintezei și eliberării de PTH. Eficacitatea și siguranța utilizării pe termen lung a acestor agenți au fost confirmate; totuși, rezultatele unui studiu controlat care a evaluat beneficiile tratamentului asupra supraviețuirii au fost neconcludente.
Este denumită și arteriolopatia calcificată uremică și reprezintă o complicație rară, dar gravă și amenințătoare de viață la pacienții cu BCR. Se manifestă prin:
Caracteristicile histologice includ calcificări vasculare suprapuse cu tromboze ale vaselor mici. Factorii de risc includ:
Tratamentul hiperparatiroidismului poate fi chirurgical sau cu agenți calcimimetici, cu scopul de a normaliza nivelurile de calciu și fosfor. Tiosulfatul de sodiu (un antioxidant) și bifosfonații au fost utilizate cu succes variabil. Cu toate acestea, riscul de infecții asociate este crescut, deoarece acești pacienți sunt deja fragili, iar mulți dintre ei decedează în termen de un an de la diagnostic.
BCR este asociată cu un risc major de boală cardiovasculară, iar prevalența crescută (cu 16 ori mai mare) a bolii cardiovasculare la pacienții cu BCR, comparativ cu populația normală, are un impact semnificativ asupra speranței de viață. Evenimente precum moartea subită, infarctul miocardic, insuficiența cardiacă, accidentele vasculare cerebrale și boala vasculară periferică devin tot mai frecvente pe măsură ce RFG scade (iar prezența proteinuriei adaugă un risc suplimentar). Transplantul renal reduce riscul asociat observat în stadiul 5 al BCR.
De asemenea, în BCR, hipertrofia ventriculară este comună, la fel și disfuncția sistolică sau diastolică. Hipertrofia ventriculară stângă și disfuncția diastolică sunt factori de risc pentru decesul prematur la pacienții cu BCR, în comparație cu populația generală. Fibroza miocardică, disfuncția celulară miocardică, acumularea excesivă de calciu, hiperparatiroidismul, deficitul de seleniu și carnitină, toate contribuie la disfuncția sistolică observată la pacienții cu cardiomiopatie uremică.
Factorii de risc tradiționali (cum ar fi fumatul, diabetul) explică doar parțial riscul cardiovascular crescut la pacienții cu BCR. Calcificările arterelor coronare sunt mai frecvente la pacienții cu BRT în comparație cu populația generală și probabil contribuie la mortalitatea cardiovasculară. Calcificările vaselor periferice cresc rigiditatea vasculară (reducerea complianței), manifestată prin creșterea presiunii pulsului, accelerarea vitezei de propagare a undei de puls și creșterea post sarcinii, contribuind la exacerbarea hipertrofiei ventriculare stângi. Factorii de risc asociati aparitiei calcificarilor includ:
Radiografiile abdominale făcute pe stomacul gol pot dezvălui calcificări în formă de conductă „pipe-stern” în arterele mari, în timp ce tomografia computerizată (CT) cu flux de electroni sau multislice a arterelor coronare, precum și ecografia Doppler vasculară, pot identifica și evalua calcificările. Modificarea factorilor de risc se realizează în mod similar cu pacienții fără calcificări arteriale coronariene, însă dovezi clare privind beneficiile nete sunt mai puțin evidente.
Hiperhomocisteinemia, infecția cu Chlamydophila pneumoniae, malnutriția, inflamația, rezistența la insulină, stresul oxidativ și nivelul crescut al inhibitorului endogen al sintetazei oxidului nitric și dimetilarginina asimetrică (ADMA), toate contribuie la creșterea riscului de evenimente cardiovasculare. Nivelul crescut de ADMA în uremie este parțial explicat de stresul oxidativ și poate fi asociat cu un risc crescut de deces (52%) și evenimente cardiovasculare (34%) la pacienții cu insuficiență renală cronică. Utilizarea antioxidantilor, cum ar fi vitamina E sau acetilcisteina, a fost asociată cu o reducere semnificativă a mortalității generale și a mortalității cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile clinice care au încercat să reducă nivelul homocisteinei prin suplimentarea cu acid folic, vitamina B6 și B12 nu au fost eficiente.
Conform concluziilor unui studiu privind protecția cardiovasculară și renală (SHARP), care a implicat peste 9500 de pacienți cu boli cronice de rinichi, s-a constatat că aproximativ un sfert din toate atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și procedurile de revascularizare ar putea fi prevenite la acești pacienți prin administrarea combinată de ezetimib și simvastatină pentru a reduce nivelul de colesterol seric. Cu toate acestea, utilizarea acestei combinații de medicamente hipolipemiante nu a demonstrat beneficii în ceea ce privește supraviețuirea sau prevenirea bolilor renale terminale.
Este o complicație frecventă și se întâlnește în două situații clinice distincte:
Mâncărimea (pruritul) este un simptom frecvent și poate fi cauzat de următoarele:
La pacienții care fac dializă, dializa inadecvată poate fi o cauză tratabilă a pruritului. Cu toate acestea, la mulți pacienți cauza pruritului rămâne necunoscută și nu există un tratament eficient. Mulți dintre pacienții cu boli cronice de rinichi au pielea deshidratată, iar aplicarea unei creme hidratante simple poate fi de ajutor.
BCR poate determina apariția porfiriei cutanate tardive, care este caracterizată prin apariția de vezicule și eritem cutanat fotosensibil. Aceasta apare din cauza unei sinteze hepatice reduse a decarboxilazei uroporfirinogenului, combinată cu scăderea eliminării porfirinelor prin urină sau dializă. Pseudoporfiria este o afecțiune similară cu porfiria cutanată tardivă, dar în absența unui deficit enzimatic, și poate să apară cu o frecvență redusă la pacienții cu boli cronice de rinichi.
Fibroza sistemică nefrogenă (FSN) este o afecțiune sistemică caracterizată prin fibroză a pielii care apare doar la pacienții cu boli cronice de rinichi moderate până la severe (RFG estimată <30 mL/min), în special la cei care fac dializă. Agenții de contrast care conțin gadolinium, un element excretat exclusiv de rinichi, sunt implicați în peste 95% din cazuri în apariția FSN (vezi pag. 1350). Diagnosticul se stabilește pe baza biopsiei de la nivelul zonei afectate, care evidențiază proliferarea fibrocitelor în derm cu depunere excesivă de colagen. Anumite teste speciale pot evidenția prezența de gadolinium.
FSN este o afecțiune cronică și ireversibilă, în care 30% din cazuri nu prezintă nicio ameliorare, 20% au o ameliorare modestă, iar în 30% dintre cazuri survine decesul. Nu există niciun tratament simplu sau combinat care să ofere beneficii, cu excepția ameliorării funcției renale după transplant. Prevenția este crucială, iar agenții de contrast pe bază de gadolinium ar trebui evitați la pacienții cu o RFG estimată sub 30 mL/min sau la cei care fac dializă.
Reducerea vidanjării gastrice și creșterea riscului de esofagită de reflux, gastrită și ulcer peptic sunt frecvente la pacienții cu boli cronice de rinichi (hipergastrinemia crescând pe măsură ce RFG scade); de asemenea, pot apărea sângerări la nivelul tractului gastrointestinal. Constipația este un simptom des întâlnit, în special la pacienții care urmează dializă peritoneală continuă ambulatorie (CAPD – dializa peritoneală continuă ambulatorie).
Pancreatita acută este mai frecvent întâlnită, cu toate acestea, nivelele crescute de amilază serică până la de trei ori limita superioară a normalului pot fi observate în BCR fără nicio evidență a bolii pancreatice, din cauza retinerii amilazei cu greutate moleculară mare care este excretată în mod normal în urină.
Concentrația de urat crește odată cu scăderea RFG, iar multe medicamente utilizate pentru tratamentul BCR pot spori riscul de apariție a gutei. AINS nefrotoxice sunt de puțin ajutor în tratament, însă colchicina poate fi utilizată în timpul atacurilor acute. Dozele reduse de alopurinol sau febuxostat sunt eficiente în prevenirea unor atacuri ulterioare.
Insulina este în mare parte metabolizată și într-o anumită măsură excretată de rinichi. În plus, producția renală de glucoză scade pe măsură ce BCR progresează. Din aceste motive, necesarul de insulină la pacienții diabetici scade pe măsură ce BCR avansează. Pe de altă parte, creșterea rezistenței periferice la insulină este o caracteristică a BCR avansate, conducând la o toleranță la glucoză afectată într-o anumită măsură. Rezistența la insulină poate contribui la:
Anomaliile în metabolismul lipidelor sunt întâlnite frecvent în BCR și includ:
Situația devine mai complexă la pacienții cu BRT, unde administrarea cronică de heparină (în timpul hemodializei), absorbția crescută de glucoză (în CAPD) și medicația imunosupresoare (la cei care au suferit transplant renal) pot contribui suplimentar la anomalii în metabolismul lipidelor.
Acestea includ:
Uremia pare să afecteze metabolismul energetic muscular, însă mecanismul exact rămâne necunoscut. La disfuncțiile musculare contribuie, de asemenea, și activitatea fizică redusă, cauzată de scăderea toleranței cardiovasculare.
Uremia afectează sistemul nervos central prin:
Anxietatea, depresia și afectarea cognitivă pot de asemenea să apară. La pacienții cu uremie severă, care au niveluri crescute de uree în sânge înainte de prima ședință de dializă, o corecție bruscă a uremiei poate duce la apariția dezechilibrului de dializă. Acesta constă în faptul că ureea nu mai echilibrează rapid schimbul dintre sânge și creier, iar în timpul dializei, nivelul de uree scade mai repede în sânge decât în sistemul nervos central, ceea ce determină o mișcare rapidă a apei către mediul mai concentrat în uree din creier, cauzând edem osmotic cerebral. Sindromul de dezechilibru de dializă poate fi prevenit prin corectarea graduală a uremiei prin ședințe scurte și repetate de hemodializă sau prin utilizarea dializei peritoneale.
Nivelele crescute circulante de catecolamine conduc la:
Hiperactivarea sistemului nervos simpatic poate contribui la hipertensiunea arterială în BCR. Aceste anomalii sunt corectate într-o anumită măsură prin efectuarea regulată a ședințelor de dializă și pot remite după un transplant renal reușit. Din punct de vedere periferic, compresia nervului median în sindromul de tunel carpian este frecventă și apare ca rezultat al amiloidozei cu P2-microglobulină. Uremia avansată poate determina polineuropatie simetrică, care poate să reapară la pacienții cu dializă inadecvată.
Pe măsură ce pacienții în stadiul 3 al BCR avansează către stadiul 4 BCR, este crucială o atenție sporită pentru corectarea complicațiilor descrise anterior:
Prevenția primară a bolilor cardiovasculare devine o parte esențială a managementului BCR în acest stadiu.
Hiperkaliemia este adesea gestionată prin restricția aportului de potasiu. Medicamentele care duc la retenția de potasiu ar trebui întrerupte. Uneori, este necesar să se administreze rășini schimbătoare de ioni pentru a elimina potasiul prin tractul gastrointestinal. Două medicamente noi, patiromer și ciclosilicatul de zirconiu și sodiu, au fost eficiente în controlul hiperpotasemiei într-un studiu clinic de fază a 3-a și sunt acum disponibile pentru utilizare în practica clinică.
Corectarea acidozei ajută la tratamentul hiperpotasemiei în BCR și poate, de asemenea, reduce catabolismul muscular. Suplimentele cu bicarbonat de sodiu sunt eficiente (4,8 g – echivalent cu 57 mmol – de Na+ și HCO3– zilnic), fără a prezenta un risc semnificativ de edeme sau hipertensiune arterială.
Corectarea acidozei metabolice cu bicarbonat de sodiu în doze de aproximativ 1,8 g pe zi reduce, de asemenea, rata de declin a filtrării glomerulare (încetinind progresia) în stadiile avansate ale BCR (stadiul 4 și 5). Carbonatul de calciu, utilizat ca supliment de calciu și chelator de fosfor, are efecte benefice în acidoză.
Este important să se revizuiască terapia medicamentoasă și să se evite medicamentele nefrotoxice la pacienții cu BCR. Acestea includ:
Antibioticele, anticoagulantele (în special anticoagulantele orale antitrombină, pentru care nu există metode de monitorizare a efectelor în practica clinică), beta-blocantele, hipoglicemiantele orale, insulina, antidepresivele și analgezicele (în special opioidele, care pot duce la acumulare și induce necroza opioidă) necesită ajustări frecvente ale dozelor atunci când sunt prescrise pacienților cu BCR.
Pacienții necesită timp pentru a se adapta la cerințele și tratamentul asociat BCR, precum și pentru a absorbi informațiile necesare. Cei care sunt activ implicați în propria lor îngrijire, capabili să înțeleagă și să aleagă tratamentul cel mai potrivit pentru ei, sunt cei care se adaptează cel mai bine la tranziția către dializă sau transplant renal. Pe măsură ce RFG scade sub 20 mL/min per 1,73 m2, este important ca o echipă dedicată să ofere pacientului sfaturi privind:
Dacă un pacient optează pentru hemodializă cronică, este recomandată crearea unei fistule arteriovenoase din timp, înainte ca dializa să fie necesară (de obicei atunci când creatinina serică atinge între 400-500 µmol/L la pacienții nondiabetici sau mai devreme, în special la pacienții diabetici cu vase fragile). Fistula necesită câteva săptămâni pentru a se maturiza și a deveni un acces vascular utilizabil. Este important să se evite puncționarea inutilă a venelor care ar putea fi necesare pentru crearea unei viitoare fistule arteriovenoase.
În cazul pacienților care optează pentru dializă peritoneală, poate fi necesară inserarea unui cateter subcutanat pentru o perioadă de timp, care va fi apoi introdus în cavitatea abdominală când începe dializa. Pentru cazurile adecvate, pacienții ar trebui să fie propuși și pregătiți pentru transplantul renal de la un donator viu, care reprezintă cea mai bună opțiune pentru substituția funcției renale.
Circa trei milioane de persoane din întreaga lume sunt supuse tratamentului prin hemodializă, dializă peritoneală sau transplant renal. În Marea Britanie, aproximativ 53.000 de pacienți sunt tratați pentru insuficiență renală terminală:
Dializa își propune să îndeplinească funcția excretorie a rinichilor normali prin:
Nu există un consens universal asupra momentului optim pentru a începe tratamentul prin hemodializă la pacienții cu BCR în stadiul 5, iar unele studii au sugerat că începerea precoce a tratamentului nu aduce îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește supraviețuirea sau evoluția clinică. De obicei, există o tendință de a iniția dializa atunci când RFG (rata de filtrare glomerulară) atinge aproximativ 10 ml/min, dar această decizie este adaptată individual pentru fiecare pacient, ținând cont de simptomele și preferințele acestuia.
Pentru mulți pacienți, în special cei mai vulnerabili și cu mai multe afecțiuni asociate, decizia de a opta sau nu pentru terapiile de substituție a funcției renale este luată în urma unei discuții informate cu medicul și familia. Pentru unii, beneficiile prelungirii vieții oferite de tratamentul prin dializă nu compensează impactul negativ resimțit asupra calității vieții. În cazul altora, evenimentele și complicațiile asociate cu dializa pot face experiența zilnică dificil de suportat, iar ei pot decide să întrerupă tratamentul. O atenție deosebită acordată suportului pe durata bolii, controlului eficient al simptomelor și respectarea preferințelor pacientului, după o discuție deschisă și informată, pot contribui la asigurarea unei perioade confortabile în ultima fază a vieții, după o perioadă de suferință îndelungată.
La nivel global, terapia substitutivă a funcției renale (TSFR), precum și alte tratamente, poate fi o opțiune costisitoare. În unele țări, resursele de sănătate pot fi direcționate către alte priorități mai urgente, iar TSFR poate fi disponibilă doar pentru o perioadă limitată de timp sau pot exista preferințe pentru anumite forme de TSFR față de altele. Găsirea unor modalități de tratament a insuficienței renale care sunt mai simple din punct de vedere tehnologic și care au un raport cost-eficiență mai bun reprezintă o necesitate urgentă în domeniul nefrologiei la nivel mondial.
Sângele pacientului este pompat printr-un circuit extracorporeal și trecut printr-o membrană biocompatibilă semipermeabilă, cunoscută sub numele de dializor sau „rinichi artificial”, după care este reintrodus în circulația sanguină a pacientului. În timpul trecerii prin dializor, sângele intră în contact cu un dializant ultra-pur care curge în direcție opusă fluxului sanguin. În acest proces, moleculele mici, cu toate că nu celulele și proteinele cu greutate moleculară mai mare, pot traversa membrana și pot fi eliminate din sânge prin difuziune, datorită gradientului de concentrație.
Presiunea transmembranară facilitează eliminarea controlată a componentei lichide prin ultrafiltrare, iar odată cu lichidul, o cantitate mai mare de soluți este eliminată prin convecție. În timpul unei sesiuni standard de 4 ore, poate fi circulată o cantitate de sânge de până la 80 de litri (la un debit de aproximativ 300 ml/min) prin dializor; totuși, aceasta furnizează o rată de filtrare glomerulară (RFG) echivalentă de numai 10-12 ml/min pe m2.
Intervalul concentrațiilor în dializantul prescris uzual pentru hemodializă
Pentru o dializă eficientă, este necesar un debit sanguin între 250 și 450 mL/min. Pentru a realiza acest lucru, este necesară crearea unei fistule arteriovenoase (FAV) prin intervenție chirurgicală, utilizând arterele radială sau brahială și vena cefalică. Aceste cu calibru crescut sunt introduse în vena arterializată a FAV pentru a dirija sângele către și dinspre aparatul de dializă. În cazul pacienților cu rezervor venos deficitar sau cu arteriopatie (de exemplu, pacienții cu diabet zaharat), protezele vasculare sintetice pot constitui o alternativă.
Pentru mulți pacienți, o fistulă funcțională nu este disponibilă imediat sau nu este o opțiune adecvată; în această situație, un cateter venos central tunelizat (cunoscut și sub denumirile de „long-life” sau „semi-permanent”), cu lumen dublu, poate fi introdus în venele jugulare sau femurale. Deși ușor de inserat și utilizat imediat, cateterele sunt asociate cu un risc semnificativ de bacteriemie (deoarece dispozitivul protetic/corpul străin intră în contact direct cu fluxul sanguin), disfuncționalitate (tromboză) sau stenoză venoasă și ocluzie.
Pentru tratamentul dialitic de urgență, poate fi inserat un cateter venos central temporar (netunelizat), cu un calibru mare și două lumenuri, într-o venă centrală – de obicei la nivelul:
Menținerea euvolemiei – greutatea ideală (sau „uscata”). Cantitatea de lichid acumulată (exprimată în kilograme) între sesiunile de dializă reprezintă diferența dintre lichidele consumate și fluidele eliminate în perioada de 48 de ore dintre două sesiuni consecutive de dializă. De exemplu, un pacient anuric (care nu mai urinează deloc) și care bea 2 litri de lichide pe zi va acumula lichide (denumită „plus ponderal”; creșterea în greutate) de 4 kg, în absența altor pierderi lichidiene insensibile sau prin scaun. Dacă pacientul este cântărit înainte și după fiecare sesiune (greutatea post-dialitică fiind denumită greutate „uscată”), atunci dializa poate oferi un control eficient pe termen lung al volumului lichidian și al tensiunii arteriale.
Menținerea echilibrului electrolitic. Prin utilizarea unui dializant cu concentrație redusă în potasiu (între 1-3 mmol/L), se poate gestiona rapid hiperpotasemia și se poate obține un bilanț negativ al potasiului (între 1-2 mmol/kg pe ședință) în timpul tratamentului. Concentrația de sodiu din dializant necesită o monitorizare atentă pentru a evita fluctuațiile semnificative ale lichidelor între compartimentele intracelulare și extracelulare (de obicei între 137-141 mmol/L, deși concentrația poate fi adaptată individual), iar conținutul de calciu trebuie ajustat pentru a se potrivi cu nivelul seric de calciu ionic (pentru a preveni aportul net de calciu în timpul dializei).
Prevenirea acidozei poate fi realizată prin utilizarea unui dializant tamponat cu bicarbonat, având o concentrație de 36 mmol/L, de exemplu. Bicarbonatul se va difuza în sânge pe durata tratamentului pentru a corecta acidoza.
Echilibrul între frecvența și durata ședințelor de dializă și calitatea vieții poate fi gestionat în diferite moduri. Durata standard a ședințelor de dializă este între 4 și 5 ore, de trei ori pe săptămână, considerată „adecvată” pentru menținerea controlului volemic și eliminarea toxinelor în timp. Totuși, ședințe mai scurte sau cu o frecvență mai redusă pot fi suficiente în cazul în care pacientul prezintă o funcție renală reziduală semnificativă, determinată de obicei prin măsurarea volumului urinar pe o perioadă de 24 sau 48 de ore, și prin calcularea clearance-ului acestuia și adăugarea la clearance-ul obținut prin dializă. Studii recente au arătat că ședințele de dializă mai frecvente (până la 5-6 pe săptămână) sau cu o durată mai lungă (6-8 ore de trei ori pe săptămână) pot oferi beneficii superioare în ceea ce privește calitatea vieții, eliminarea toxinelor și protecția cardiovasculară. Cu toate acestea, această abordare este mai puțin acceptată de către pacienți și poate fi asociată cu pierderea timpurie a funcției renale reziduale și a abordului vascular.
Asigurarea unei dialize eficiente este esențială pentru gestionarea insuficienței renale cronice. Deși dimensiunea, numărul și natura „toxinelor uremice” nu sunt complet definite, eficiența dializei este evaluată prin morbi-mortalitatea pacienților. Simptomele unei dialize ineficiente pot include:
Pentru a evalua eficacitatea dializei, pot fi utilizate formule care utilizează ureea ca marker surogat, cum ar fi rata de reducere a ureei serice (URR, cu o valoare țintă de >65% pe ședință) sau eKt/V (unde K reprezintă clearance-ul dializorului, T este durata ședinței de dializă în minute, iar V este volumul de distribuție estimat al ureei în organism), acestea fiind parametri minimi necesari pentru o dializă adecvată la pacienții cu alimentație normală, care se află în programul de dializă de trei ori pe săptămână. Cu toate acestea, este încă neclar dacă un eKt/V mai mare (o doză mai mare de dializă decât cea considerată eficientă în prezent) este asociat cu rezultate mai bune; primele studii sugerează că acest lucru nu este cazul.
Complicațiile asociate cu terapia de substituție renală pot include:
Hemofiltrarea reprezintă o modalitate diferită de terapie în comparație cu hemodializa, prin faptul că nu utilizează un dializant. În hemofiltrare, plasma (împreună cu substanțele dizolvate) este eliminată prin convecție printr-o membrană semipermeabilă cu un flux crescut (high-flux semipermeable membrane). Pentru a înlocui cantitatea mare de lichid eliminat, este infuzat un lichid de substituție cu compoziția biochimică dorită.
Hemofiltrarea poate fi preferată în situații de urgență, mai ales în cazul pacienților instabili hemodinamic, cum ar fi cei internați în secțiile de terapie intensivă. Utilizarea apei ultrapurificate în aparatele moderne de dializă pentru această procedură ajută la reducerea costurilor. În plus, clinicienii au opțiunea de a folosi doar hemofiltrarea sau de a o combina cu dializa, rezultând hemodiafiltrarea (HDF), pentru a crește eliminarea moleculelor de dimensiuni medii (de exemplu, Prmicroglobulina) și pentru a preveni unele complicații pe termen lung ale dializei, cum ar fi amiloidoza asociată dializei.
Acest lucru este deosebit de important pentru pacienții tineri și hiperimunizați care nu pot fi supuși transplantului renal. Analiza ulterioară a unor studii clinice a sugerat că HDF cu un volum de convecție (lichid de substituție) mai mare de 20 de litri pe ședință este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită.
Dializa peritoneală utilizează membrana peritoneală ca o membrană semipermeabilă, eliminând nevoia circulației extracorporale a sângelui. Acest tratament, deși simplu din punct de vedere tehnologic, este totuși eficient în comparație cu hemodializa.
Un tub flexibil, cunoscut sub numele de cateter, este inserat printr-un tunel subcutanat în cavitatea peritoneală, de obicei situat pe linia mediană a peretelui abdominal anterior.
Dializantul este apoi introdus în cavitatea peritoneală, de obicei, prin gravitație. Substanțele precum ureea, creatinina și fosfatul, împreună cu alte toxine uremice, migrează în dializant în direcția gradientului de concentrație.
Apa, împreună cu substanțele dizolvate, trece în cavitatea peritoneală prin osmoză, în funcție de osmolaritatea dializantului. Această osmolaritate este determinată de concentrația de glucoză sau de un polimer, cum ar fi icodextrina.
Cu cât concentrația soluției introduse (dializantul) este mai mare, variind de la 1,5% la 4% glucoză, cu atât cantitatea de lichid eliminat va fi mai mare.
Lichidul de dializă peritoneală este schimbat în mod regulat pentru a repeta acest proces.
Dializa peritoneală continuă ambulatorie (CAPO – continuous ambulatory peritoneal dialysis) implică menținerea continuă a lichidului de dializă în cavitatea peritoneală, cu excepția momentelor de schimb (care au loc de 3-5 ori pe zi), utilizând o tehnică sterilă pentru conectarea pungilor cu câte 1,5-3 litri de lichid de dializă la cateterul peritoneal; fiecare schimb durează între 20 și 40 de minute.
Dializa peritoneală automată (sau dializa peritoneală intermitentă nocturnă) se realizează cu ajutorul unui aparat simplu care efectuează schimburi continue ale unor volume mai mici de lichid de dializă în fiecare noapte, în timp ce pacientul doarme. Uneori, lichidul de dializă este lăsat în cavitatea peritoneală pe parcursul zilei pentru a extinde perioada în care se realizează schimburile biochimice.
Intervalul concentrațiilor pentru lichidul de dializă peritoneală uzual
Peritonita bacteriană se manifestă prin febră, durere abdominală și drenajul unui lichid peritoneal tulbure (cu o concentrație de leucocite de peste 100/mm3 la microscopie, sugerând prezența infecției) și poate avansa către peritonită evidentă, apărând în mod obișnuit la o rată de aproximativ un episod la fiecare 2 ani de tratament cu dializă peritoneală. Odată ce se recoltează o probă pentru cultură din lichidul drenat, trebuie început tratamentul antibiotic empiric.
Infecția la nivelul orificiului de ieșire al cateterului de sub tegument poate progresa către infecția tunelului subcutanat (tunelită) și peritonită.
Constipația poate afecta fluxul lichidului de dializă în și dinspre pelvis.
Herniile sunt cauzate de creșterea presiunii intraabdominale; scurgerile de lichid de dializă pot apărea în spațiul pleural sau în scrot (prin existența unui processus vaginalis patent).
Scleroza peritoneală reprezintă o complicație potențial fatală a CAPD (Dializă Peritoneală Continuă Ambulatorie), în care pacienții tratați prin dializă peritoneală pe termen lung pot dezvolta îngroșarea progresivă a membranei peritoneale. Această modificare conduce la formarea de aderențe și stricturi, cauzând episoade repetate de ocluzie intestinală.
De obicei, clinicienii vizează un indice KtN săptămânal de 2,0 (menționat anterior), însoțit de un clearance creatininic de 60 L pe săptămână. Atunci când pacienții devin anurici (și nu mai prezintă funcție renală reziduală), eficacitatea dializei peritoneale poate scădea semnificativ, iar trecerea la hemodializă poate deveni necesară.
Dializa la pacienții debilitanți
Dializa poate extinde durata de viață, însă beneficiul asociat fiecărui pacient este variabil, iar acest lucru este mai evident în cazul pacienților fragili. Prognosticul pentru pacienții în vârstă și slăbiți care urmează dializă este, în general, nefavorabil. Studii mici au indicat că nu există diferențe semnificative în ceea ce privește mortalitatea și calitatea vieții între pacienții care aleg să urmeze tratamentul dialitic și cei care optează să nu îl urmeze. Într-un studiu, aproximativ jumătate dintre pacienți au decedat în primul an de la începerea dializei, iar aproximativ 30% au experimentat o deteriorare a stării funcționale.
Cauze de peritonită asociată CAPD
Un transplant renal de succes oferă oportunitatea unei recuperări aproape complete pentru pacienții cu boală renală terminală.
Supraviețuirea este semnificativ mai mare în comparație cu pacienții care sunt sub tratament dialitic sau care așteaptă un transplant renal.
Transplantul oferă libertate în ceea ce privește restricțiile alimentare și de lichide.
Corectează anemia și infertilitatea.
Reduce necesitatea de paratiroidectomie.
Tratamentul preferat pentru pacienții eligibili pentru transplant renal este transplantul renal. Cu toate acestea, cererea pentru organele donate depășește oferta disponibilă, deoarece donatorii de organe sunt o resursă limitată și valoroasă, care trebuie gestionată cu grijă.
Transplantul renal implică integrarea unui rinichi prelevat, de obicei de la un donor decedat sau de la un donor viu (care poate fi sau nu înrudit cu receptorul grefei), cu vasele sanguine ale primitorului. Ureterul rinichiului transplantat este conectat la vezica urinară a primitorului. Cu excepția cazurilor în care donatorul și primitorul sunt gemeni identici genetic, este necesară administrarea de medicamente imunosupresoare pe termen lung pentru a preveni respingerea grefei. Supraviețuirea pacientului și a grefei a fost îmbunătățită constant prin:
În centrele medicale experimentate, aproximativ 80% dintre transplanturile renale rămân funcționale timp de 5-10 ani, iar 50% dintre acestea persistă chiar și timp de 10-30 de ani. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire al grefelor renale donate de altă persoană este încă de 13-16 ani. Cele mai frecvente trei motive ale pierderii tardive a funcției grefei sunt:
Se preferă să existe compatibilitate ABO (între antigenele de grup sanguin) între donator și beneficiar. Totuși, transplantul renal ABC-incompatibil, în care donatorul și beneficiarul au grupe sanguine diferite, poate fi viabil dacă se utilizează imunosupresie direcționată. Aceasta poate include proceduri precum:
Ideal ar fi să se minimizeze incompatibilitățile HLA între donatori și beneficiari. Testele de compatibilitate la nivel național pentru rinichii prelevați de la donatori decedați reprezintă baza asignării grefelor renale. Compatibilitatea completă pentru locurile A, B și DR oferă cele mai bune rezultate pe termen lung în comparație cu rinichii care sunt incompatibili la mai multe loci (cu antigene prezentate de donator și absente la beneficiar). Cu toate acestea, transplantarea rinichilor complet incompatibili, în special de la donatori vii, este obișnuită și rezultatele sunt la fel de bune, dacă nu chiar mai bune, decât în cazul rinichilor prelevați de la donatori decedați cu compatibilitate corespunzătoare.
Prezența anticorpilor anti-HLA preexistenți la beneficiari, rezultând fie din imunizarea după transfuzii de sânge anterioare, fie după transplanturi renale sau sarcină la femei, poate duce la rezultate mai puțin favorabile. Aceasta este valabilă în special dacă acești anticorpi existenți sunt specifici pentru donator (sau anticorpi anti-HLA ai beneficiarului împotriva antigenilor donatorului). Cu toate acestea, transplantul poate fi reușit, dar sunt necesare strategii optime pre-transplant pentru a reduce la minimum acești anticorpi. Acestea pot include plasmafereză, imunoglobulină intravenoasă și/sau tratament cu anticorpi monoclonali anti-celule B, cum ar fi rituximab, sau endopeptidaza IgG, o opțiune recent descrisă, care scindează IgG.
Organele pot fi prelevate de la donatori în moarte cerebrală sau chiar în cazul stopului cardiac. Majoritatea țărilor permit prelevarea rinichilor și a altor organe de la pacienții care au suferit leziuni cerebrale iremediabile, dar care sunt încă în viață (denumită donare după moartea cerebrală, sau DBD, donation after brainstem death). Din cauza penuriei de organe solide și a numărului din ce în ce mai mare de pacienți care așteaptă un transplant, multe țări permit acum prelevarea organelor după încetarea activității cardiace (denumită donare după moartea cardiacă, sau DCD, donation after cardiac death), cu rezultate comparabile cu cele ale donațiilor din surse în viață.
În plus, este în creștere utilizarea grefelor renale de la donatori cu criterii extinse (ECD, expanded criteria donors), care pot fi de peste 60 de ani sau între 55 și 59 de ani și pot avea comorbidități precum hipertensiunea, diabetul, leziuni renale acute sau hemoragie intracraniană ca și cauză a decesului.
Transplantul de la donator viu, fie că este înrudit sau nu, oferă cel mai favorabil prognostic renal. Potențialii donatori vii sunt supuși unei evaluări preoperatorii amănunțite pentru a se asigura că nu există riscuri asociate donării unui rinichi altei persoane. Dovezi recente indică faptul că donatorii vii prezintă un risc statistic crescut de a dezvolta boli cronice renale sau insuficiență renală după donare, însă acest risc este considerat prea mic pentru a fi clinic semnificativ.
Femeile tinere care donează rinichi pot avea un risc crescut de a dezvolta hipertensiune gestațională sau preeclampsie în sarcinile ulterioare, însă nu există riscuri pentru copiii lor. Prin urmare, este crucial ca toți donatorii vii să fie bine informați și monitorizați adecvat. Realizarea transplantului înainte de începerea dializei, cunoscută sub numele de transplant preemptiv, aduce beneficii atât pentru receptor cât și pentru grefă.
Pentru a preveni respingerea grefei (cunoscută ca non-self) prin intermediul sistemului imunitar al gazdei, este necesară inhibiția pe termen lung a acestuia. Această strategie este esențială în majoritatea cazurilor, cu excepția transplantului de la donator viu, în cazul gemenilor monozigoți. În timp, se dezvoltă o anumită toleranță imunologică, iar riscul de respingere este cel mai mare în primele 3 luni după transplant. În această perioadă inițială, episodul de respingere survine la mai puțin de 20% dintre pacienții care primesc un rinichi de la un donator decedat, conform protocolului actual de imunosupresie, iar majoritatea cazurilor sunt reversibile. În general, se utilizează o combinație de medicamente imunosupresoare.
Personalizarea imunosupresiei pentru fiecare pacient rămâne o provocare, iar evitarea complicațiilor asociate utilizării excesive a medicamentelor imunosupresoare este la fel de crucială ca și prevenirea respingerii grefei. Este necesară monitorizarea atentă a medicamentelor pentru a administra o imunosupresie intensă în perioada imediat următoare transplantului și pentru a ajusta ulterior dozele în concordanță cu țintele stabilite.
Medicamente imunosupresoare utilizate în transplantul renal
Blocarea sau îngustarea anastomozei arteriale, blocarea anastomozei venoase și scurgerile urinare cauzate de leziuni ale ureterului inferior sau a anastomozei dintre ureter și vezica urinară pot să apară în ciuda utilizării celei mai bune tehnici chirurgicale.
Întârzierea funcționării grefei (DGF – delayed graft function) cauzată de leziunile acute ale tubulilor renali reprezintă cea mai comună cauză de disfuncție a rinichiului prelevat de la donatori decedați (între 40-50%), în special în cazul rinichilor prelevați de la donatori cu criterii extinse de selecție sau cu stop cardiac. Un debit cardiac redus sau o perfuzie sanguină scăzută pot influența în mod previzibil organul primit.
De asemenea, un „timp de ischemie rece” prelungit (perioada în care rinichiul este răcit cu gheață și așteaptă implantarea) poate duce la DGF din cauza leziunilor tubulare acute. În plus, inhibitorii de calcineurină utilizați pentru prevenirea rejetului pot fi nefrotoxici în concentrații mari, provocând leziuni tubulare. Transportul rinichilor cu un dispozitiv de perfuzie și hipotermia controlată la donatorii decedați înainte de prelevare a fost asociat cu reducerea ratei de DGF.
Rejetul acut apare la aproximativ 10-30% dintre pacienții care au primit un transplant renal și, de obicei, se manifestă prin deteriorarea funcției renale în primele 3 luni. Biopsia renală poate confirma diagnosticul și poate evidenția severitatea și tipul rejetului, însă uneori pot apărea erori în timpul procedurii de prelevare a probei. O altă metodă utilizată pentru detectarea rejetului celular acut (mediat de anticorpi sau prin celulele T, cu sau fără afectare endotelială – cunoscut sub numele de „rejet vascular”) este dozarea ARN-ului urinar.
Rejetul celular poate fi tratat cu doze mari de corticosteroizi administrate intravenos, prin creșterea sau înlocuirea inhibitorilor de calcineurină sau utilizarea inhibitorilor de celule T precum globulina anti-timocit (ATG, anti-thymocyte globulin) sau anticorpi anti-CD52 (Campath).
Rejetul mediata de anticorpi (detectat prin prezența anticorpilor circulanți specifici pentru donator anti-HLA și confirmat prin activarea complementului la biopsia renală prin pozitivarea C4d) este în mod obișnuit tratat empiric cu o combinație de imunoglobuline intravenoase (pentru neutralizarea și eliminarea anticorpilor anti-HLA), plasmafereză (pentru eliminarea anticorpilor) și administrarea de anticorpi anti-CD20 (pentru reducerea limfocitelor B), cu succes variabil.
Prezența a mai mult de un episod de rejet în primele 3 luni, rejet vascular și/sau mediata de anticorpi, rejetul prelungit (necesitatea dializei în prima săptămână după transplant) și incapacitatea creatininei de a reveni la nivelul de bază (<130 μmol/L) după un episod de rejet sunt asociate cu un prognostic nefavorabil pe termen lung.
Infecțiile bacteriene se manifestă precoce, în primele <1 lună postoperator, și afectează:
Infecția cu citomegalovirus apare în săptămâni sau luni după transplant la aproximativ 70% dintre primitorii care sunt seronegativi pentru citomegalovirus și au primit un rinichi de la un donator pozitiv, precum și la pacienții care primesc agenți biologici (anticorpi) ca tratament de inducție sau tratament pentru rejecție, dacă nu primesc profilaxie cu valganciclovir.
Infecțiile oportuniste, cum ar fi infecția cu Pneumocystis jiroveci, pot apărea și necesita profilaxie cu cotrimoxazol în primele luni. Aceste infecții pot să apară și în lunile de după transplant și sunt asociate cu dozele mari de imunosupresoare.
Infecția cu Polyomavirus (nefropatie BK) provoacă o nefrită tubulointerstițială adesea agresivă, care poate conduce la pierderea grefei. Singura opțiune terapeutică disponibilă este reducerea imunosupresiei, în speranța unei eliminări spontane a virusului.
Complicațiile limfoproliferative post-transplant, adesea asociate cu virusul Epstein-Barr, sunt forme maligne care se dezvoltă mai des la pacienții cu imunosupresie intensă. În aceste cazuri, reducerea imunosupresiei și administrarea de chimioterapie standard sunt necesare, însă rezultatele pot varia.
Tratamentul imunosupresor crește susceptibilitatea la tumori cutanate, cum ar fi carcinoamele bazocelulare și spinocelulare. Alte tipuri de cancer care pot apărea includ:
Bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ jumătate din decesele post-transplant. Factori de risc precum hipertensiunea, obezitatea, diabetul, rezistența la insulină și dislipidemia sunt implicați, împreună cu un istoric prelungit de boli renale cronice.
Osteoporoza poate să apară ca o consecință a terapiei cu corticosteroizi utilizată după transplant.
Recurența a bolii renale este o problemă surprinzător de frecventă. În special, sindromul nefrotic cu glomeruloscleroză focală (GSFS) primară reapare adesea și poate conduce la pierderea timpurie a funcției grefei. De asemenea, glomerulonefrita mezangiocapilară, nefropatia diabetică și nefropatia cu IgA sunt afecțiuni care recidivează frecvent, având efecte variabile asupra supraviețuirii grefei pe termen lung.
Majoritatea grefelor renale devin în cele din urmă disfuncționale din cauza:
Un aspect histologic comun este fibroza interstițială și atrofia tubulară, denumite anterior nefropatie cronică a allogrefei. Rolul rejetului cronic subclinic, mediat de anticorpi, devine tot mai bine înțeles și este cauzat de anticorpii specifici donatorului existenți sau de noi apariții, dar și de factori non-imunologici. Declinul progresiv și ireversibil al funcției grefei renale este asociat cu o proteinurie ușoară până la moderată (mai mică de 3 g/zi), iar intervențiile pentru a inversa această tendință nu au demonstrat încă beneficii semnificative.
Tratamentul antiretroviral modern oferă pacienților cu infecție HIV o speranță de viață aproape normală. Cu toate acestea, un număr tot mai mare dintre aceștia dezvoltă boală renală terminală (BRT), iar în trecut, HIV-ul reprezenta o contraindicație pentru transplantul renal.
Cu toate acestea, un studiu efectuat pe 150 de pacienți infectați cu HIV, care au fost supuși transplantului renal, a arătat că această procedură este sigură și eficientă la acești pacienți, cel puțin pe termen scurt. Pacienții incluși în studiu aveau un nivel de limfocite T CD4+ de 200 celule/mm3 sau mai mare și nivele nedetectabile de ARN HIV tip 1 în plasmă, iar în cele 16 săptămâni anterioare transplantului renal au urmat o terapie antiretrovirală stabilă. Mediana perioadei de urmărire a fost de 1,7 ani.
Ratele de supraviețuire la 1 an (95%) și 3 ani (88%) au fost mai reduse la pacienții infectați cu HIV decât în populația generală supusă transplantului renal, dar mai bune decât la pacienții de peste 65 de ani. Multe episoade de rejet au fost rezistente la glucocorticoizi, ceea ce sugerează un răspuns agresiv la antigenele donatorului.
Acest text nu poate fi copiat.
